Stoffwechselfolgen eines CPT-1-Mangels

Mit dem Aufkommen des erweiterten Screenings (mittels Tandem-Massenspektroskopie, MS/MS) hat das Northwest Regional Newborn Screening Program (NWRNSP) eine hohe Inzidenz von Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel Typ 1A (CPT1A) bei Säuglingen der Ureinwohner Alaskas festgestellt. Seit Oktober 2003 wurden ungefähr 80 Kleinkinder der Ureinwohner Alaskas mit dieser Erkrankung identifiziert; zuvor waren weltweit nur 30 publizierte Fälle bekannt. Alle Säuglinge sind homozygot für eine c.1436C-T-Sequenzvariante im CPT1A-Gen, was zur Substitution von Prolin durch ein Leucin an Aminosäureposition 479 (P479L) und zu einer etwa 80 %igen Verringerung der CPT1A-Aktivität (non -klassischer CPT1A-Mangel) (7). Die klinischen Auswirkungen dieser sehr eingeschränkten Enzymaktivität sind nicht bekannt. Allerdings sind Patienten mit einer stärkeren Verringerung der CPT1A-Aktivität (als Ergebnis anderer Mutationen) bekanntermaßen einem hohen Risiko für hypoketotische Hypoglykämie, Leberfunktionsstörungen und plötzlichen unerklärlichen Tod ausgesetzt (1). Hepatomegalie mit mikro- und makrovesikulärer Steatose ist ebenfalls häufig (16). Derzeit basiert die Behandlung von Säuglingen und Kindern der Ureinwohner Alaskas mit CPT1A-Mangel auf Daten von Patienten mit schwereren Formen des CPT1A-Mangels und anderen Störungen der Fettsäureoxidation (FAO). Unser oberstes Ziel ist es, evidenzbasierte Richtlinien für die Behandlung der Form des CPT1A-Mangels zu erstellen, die in der Bevölkerung Alaskas vorherrscht. Diese Pilotstudie befasst sich mit zwei spezifischen Fragen und wird einen ersten Einblick in die physiologischen Auswirkungen der Homozygotie für die c.1436C-T-Sequenzvariante im CPT1A-Gen geben. Diese Daten werden bei der Entwicklung von Strategien für das klinische Management helfen, die in zukünftigen prospektiven Studien bewertet werden können, und liefern vorläufige Daten, die für Anträge auf NIH-Finanzierung für eine eingehendere Charakterisierung der klinischen Folgen dieser Erkrankung erforderlich sind.