Metaboliske konsekvenser af CPT-1-mangel

Med fremkomsten af ​​forbedret screening (via tandem massespektroskopi, MS/MS) har Northwest Regional Newborn Screening Program (NWRNSP) identificeret en høj forekomst af carnitin palmitoyl transferase type 1A (CPT1A) mangel hos indfødte Alaska spædbørn. Siden oktober 2003 er omkring 80 indfødte Alaska spædbørn blevet identificeret med denne tilstand; tidligere var kun 30 offentliggjorte tilfælde kendt på verdensplan. Alle spædbørn er homozygote for en c.1436C-T-sekvensvariant i CPT1A-genet, hvilket resulterer i substitution af leucin med prolin i aminosyreposition 479 (P479L), og en ca. 80 % reduktion af CPT1A-aktivitet (ikke -klassisk CPT1A-mangel) (7). De kliniske implikationer af dette meget begrænsede niveau af enzymaktivitet kendes ikke. Imidlertid er patienter med mere alvorlige reduktioner af CPT1A-aktivitet (som følge af andre mutationer) kendt for at have høj risiko for hypoketotisk hypoglykæmi, leverdysfunktion og pludselig uforklarlig død (1). Hepatomegali med mikro- og makrovesikulær steatose er også almindelig (16). I øjeblikket er behandlingen af ​​spædbørn og børn fra Alaska Native med CPT1A-mangel baseret på data fra patienter med mere alvorlige former for CPT1A-mangel og andre fedtsyreoxidationsforstyrrelser (FAO). Vores ultimative mål er at etablere evidensbaserede retningslinjer for behandling af den form for CPT1A-mangel, der er udbredt i Alaskas indfødte befolkning. Denne pilotundersøgelse behandler to specifikke spørgsmål og vil give det første glimt af de fysiologiske virkninger af homozygositet for c.1436C-T-sekvensvarianten i CPT1A-genet. Disse data vil hjælpe med udviklingen af ​​strategier for klinisk ledelse, der kan evalueres i fremtidige prospektive undersøgelser, og give foreløbige data, der kræves til ansøgninger om NIH-finansiering til mere dybdegående karakterisering af de kliniske konsekvenser af denne tilstand.