Senkung des nächtlichen Blutdrucks bei pädiatrischen Nierentransplantationsempfängern

Studiendesign und Population Eine prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunkt-Pilotstudie (PROBE) bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit Non-Dipping wurde durchgeführt, um die Wirkung einer chronotherapeutischen Änderung der antihypertensiven Medikation auf den nächtlichen Blutdruck zu bestimmen. Der Non-Dipper-Status wurde definiert als < 10 % Abnahme des systolischen oder diastolischen Blutdrucks von Tag zu Nacht unter ABPM. Die Teilnehmer mussten mindestens einen Folgestudienbesuch absolvieren, um in die Analyse aufgenommen zu werden. Die Teilnehmer wurden von 2010 bis 2018 vom Cohen Children's Medical Center in New Hyde Park, New York, und vom Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) in Philadelphia, Pennsylvania, rekrutiert.

Intervention Die in die Behandlungsgruppe randomisierten Teilnehmer erhielten abends (1 Stunde vor dem Schlafengehen) zusätzlich zu ihren regulären Basismedikamenten ein neues blutdrucksenkendes Medikament. Das Interventionsmedikament war Enalapril, ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi). Wenn der Teilnehmer bereits auf einem ACEi war oder es eine Kontraindikation für den Beginn eines ACEi gab (z. Hyperkaliämie, allergische Reaktion auf ACEi in der Vorgeschichte), dann wurde stattdessen Isradipin hinzugefügt. Wenn der Teilnehmer zu Studienbeginn bereits ACEi und Kalziumkanalblocker einnahm, wurde Propranolol als neues Medikament hinzugefügt. Die Auswahl der Medikamente erfolgte auf der Grundlage des pharmakokinetischen Profils der Medikamente (schneller Wirkungseintritt und kurze bis mittelfristige Wirkung), um den nächtlichen Blutdruck bei abendlicher Verabreichung zu senken. Die Dosis des neuen Medikaments wurde bis zur Zieldosis titriert, wenn das Medikament vertragen wurde und bei der zweiwöchigen Visite keine unerwünschten Ereignisse berichtet wurden. Die Teilnehmer der neuen Medikationsgruppe wurden nach 2 Wochen, 6 Wochen, 3 Monaten und 6 Monaten vom Studienteam auf Nebenwirkungen untersucht. Bei den Teilnehmern, die mit einem ACEi begannen, wurden bei jedem Studienbesuch Serumelektrolyte, BUN und Kreatinin und ein Schwangerschaftstest überwacht. Teilnehmer mit Nebenwirkungen wurden auf eine andere Medikamentenklasse umgestellt. Die in die Kontrollgruppe randomisierten Teilnehmer nahmen ihre Medikamente weiterhin wie gewohnt ein. Die Teilnehmer der Kontrollgruppe wurden zu Beginn, nach 3 Monaten und nach 6 Monaten nachbeobachtet. Während des 6-monatigen Studienzeitraums waren keine Änderungen an anderen BP-Medikamenten erlaubt. Jeder Teilnehmer, der bei wiederholten Messungen einen hypertensiven Tages-Blutdruck entwickelte, wurde aus der Studie genommen.

Randomisierung und Verblindung Die Teilnehmer wurden in einem Verhältnis von 1:1 parallel zu den Interventions- oder Kontrollarmen randomisiert, wobei eine Block-Randomisierungsstrategie (in Blöcken von 2 und 4) verwendet wurde, um eine ähnliche Anzahl von Teilnehmern in jedem Arm sicherzustellen. Das Randomisierungsschema wurde computergeneriert. Die Gruppenzuordnungen wurden in versiegelten Umschlägen versteckt und die Randomisierungszuteilung erfolgte sequentiell durch eine Person, die nicht direkt an der Studie beteiligt war. Die Interpretation der Ergebnisdaten (ABPM, Echokardiogramme, PWV, Labore) wurde von Prüfärzten entschieden, die gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet waren. Labortechniker und Echokardiographen waren gegenüber der teilnehmenden Behandlungsgruppe verblindet.

Studienverfahren Kardiovaskuläre Messungen 24-Stunden-ABPM, Echokardiographie und PWV wurden zu Studienbeginn, nach 3 Monaten und nach 6 Monaten durchgeführt. Die Echokardiographie wurde unter Verwendung von 2-D-Echo im M-Modus gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography durchgeführt. Das SphygmoCor Vx PWV-System (AtCor Medical Pty Ltd, Australien) wurde verwendet, um die Geschwindigkeit der BP-Wellenform zwischen der Halsschlagader und der Radialarterie zu messen. Zwei PWV-Ablesungen wurden erhalten und der Durchschnitt wurde für die Analyse verwendet. Ein pädiatrischer Schlaffragebogen mit 22 Fragen wurde den Eltern/Erziehungsberechtigten der Studienteilnehmer ausgehändigt, um Teilnehmer mit schlafbezogenen Atmungsstörungen zu identifizieren. Dieser Fragebogen wurde validiert und auf Zuverlässigkeit bei der Vorhersage einer obstruktiven Schlafapnoe getestet. Der Treatment Satisfaction Questionnaire for Medications (TSQM) wurde durchgeführt, um die Zufriedenheit der Patienten mit der Änderung der Behandlung und die Auswirkungen der Therapie auf die Lebensqualität zu bewerten. Das Tool sammelt Informationen über die Wirksamkeit von Medikamenten, Nebenwirkungen, Bequemlichkeit und allgemeine Zufriedenheit, bewertet von 0-100 für jeden Parameter.

Statistische Analyse Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um demografische und klinische Maße bei den Teilnehmern zu charakterisieren. Der exakte Fisher-Test und der Student-t-Test wurden verwendet, um die Ausgangsvariablen zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen zu vergleichen. Student's t-Tests wurden verwendet, um kontinuierliche ABPM-Variablen (nächtlicher Abfall in Prozent, mittlerer Blutdruck, Blutdruckbelastung) zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppen 3 und 6 Monate nach der Intervention zu vergleichen. Der exakte Fisher-Test wurde durchgeführt, um den Anteil der Teilnehmer zu vergleichen, die den Dipper-Status und den nächtlichen Hypertonie-Status zwischen den beiden Gruppen nach 3 und 6 Monaten änderten. Innerpersonliche Veränderungen in jeder Gruppe wurden unter Verwendung des gepaarten Student's t-Test und McNemar's Test untersucht. Der Student-t-Test oder der Wilcoxon-Rangsummentest für nicht normalverteilte Variablen wurden verwendet, um die Werte von Delta-LVMI und eGFR zwischen den Gruppen zu jedem Zeitpunkt zu vergleichen, und gepaarte Tests für Veränderungen innerhalb der Person. Es wurde eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt. Statistische Analysen wurden unter Verwendung des Statistikpakets SPSS 25 (IBM Inc.) durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 war das Kriterium für statistische Signifikanz. Für das primäre Ergebnis lieferte der Vergleich von 14 Probanden in jeder Gruppe eine Aussagekraft von 80 % (α = 0,05), um eine 50 %ige Änderung vom Non-Dipper-Status zum Dipper-Status in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu einer 5 %igen Änderung in der Kontrollgruppe zu erkennen . Die Studie war nicht auf die Analyse sekundärer Endpunkte (LVMI, PWV, eGFR) ausgelegt, da dies ein exploratives Ziel für diese Pilotstudie war.