Eine Studie zur Verbesserung der Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Dies ist eine prospektive, offene, multizentrische, randomisierte Phase-Ⅲ-Studie. Wir planten, 732 unbehandelte Erwachsene mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom einzuschließen und sie nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung zufällig in die Behandlungsgruppen R-CHOP21, CHOP14 und R-CHOP14 einzuteilen. Die Patienten erhalten alle Zyklen eine Sicherheitsbewertung und alle 2 Zyklen eine Wirksamkeitsbewertung. Nach Abschluss der Behandlung erfolgt alle zwei Monate eine Nachuntersuchung.

• Randomisierung: Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugeordnet, basierend auf einem computergenerierten Randomisierungsplan, der vor der Studie erstellt wurde.

• Dosierung und Anwendung

  • Behandlungsarm A (R-CHOP21): Rituximab 375 mg/m2 zur Injektion am Tag 1; Cyclophosphamid(C), 750 mg/m2 zur Injektion am zweiten Tag; Doxorubicin(H), 50 mg/m2 zur Injektion am Tag 2; und Vincristin(O), 1,4 mg/m2 zur Injektion am zweiten Tag, Prednison(P) 60 mg/m2 oral an den Tagen 2 bis 6. Die Therapie wurde alle 21 Tage über insgesamt 6 Zyklen wiederholt.
  • Behandlungsarm B (CHOP14): Cyclophosphamid(C), 750 mg/m2 zur Injektion am Tag 1; Doxorubicin(H), 50 mg/m2 zur Injektion am Tag 1; und Vincristin(O), 1,4 mg/m2 zur Injektion am Tag 1, Prednison(P) 60 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 5. Die Therapie wurde alle 14 Tage für insgesamt 6 Zyklen wiederholt. PS: G-CSF 1,0- 2 ug/kg/Tag für subkutane Injektionen werden am 6. Tag für eine Gesamtanwendung von 6–8 Tagen verabreicht.
  • Behandlungsarm C (R-CHOP14): Rituximab 375 mg/m2 zur Injektion am Tag 1; Cyclophosphamid(C), 750 mg/m2 zur Injektion am zweiten Tag; Doxorubicin(H), 50 mg/m2 zur Injektion am Tag 2; und Vincristin(O), 1,4 mg/m2 zur Injektion am zweiten Tag, Prednison(P), 60 mg/m2 oral an den Tagen 2 bis 6. Die Therapie wurde alle 14 Tage für insgesamt 6 Zyklen wiederholt. PS: G-CSF 1,0–2 ug/kg/Tag für subkutane Injektionen wird am 7. Tag für eine Gesamtanwendung von 6–8 Tagen bei Patienten mit großflächiger oder extranodaler Erkrankung verabreicht Die Läsion wird nach Abschluss der Chemotherapie einer Strahlentherapie unterzogen.

• Studienauswertungen

  • Kriterien für Antwortkategorien Die Tumorantwort wird gemäß dem International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas (1998) bewertet.
  • Wirksamkeitskriterien: Krankheitsfreies Überleben Das krankheitsfreie Überleben für Patienten in CR oder CRu wird von der ersten Beurteilung, die diese Reaktion dokumentiert, bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder dem Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung gemessen. Rücklaufquote Die Rücklaufquote ist definiert als der Anteil der Probanden, die CR/Cru und PR im Verhältnis zur Gesamtpopulation erreichen. Gesamtüberleben Das Gesamtüberleben wird vom Eintritt in die Studie bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder bis zum Datum des letzten Nachuntersuchungsbesuchs gemessen
  • Terminplanung für Tumorbeurteilungen Die Gesamttumorbelastung zu Studienbeginn muss innerhalb von maximal 21 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis beurteilt werden. Nachuntersuchungen des Tumors werden in der letzten Woche jedes zweiten Zyklus durchgeführt. Nach Abschluss der Therapien wird die Tumoruntersuchung im ersten und zweiten Jahr alle 3 Monate und nach 2 Jahren alle 6 Monate durchgeführt. Tumorbeurteilungen können mittels CT/MRT für die Läsion der inneren Organe durchgeführt werden. Bei klinisch messbaren oberflächlichen Läsionen sollte ein genauer Nachweis anhand der Originalunterlagen erfolgen.
• Klinische Sicherheitsbewertungen

Folgende Sicherheitsmaßnahmen, Beurteilungen und Verfahren werden gemäß dem Beurteilungsplan durchgeführt:

• Beim Screening wird eine vollständige Krankengeschichte (einschließlich demografischer Daten, Rauchergeschichte, Krebs-/Behandlungsgeschichte) durchgeführt.
• Körperliche Untersuchung
• EKG
• Gewicht
• Blutdruck
• Pulsschlag
• Atemfrequenz
• ECOG-Score

• Infektionszeichen, unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), die gemäß den NCI-CTC-Kriterien gemeldet wurden. Die Patienten werden bei jedem klinischen Besuch und bei Bedarf während der gesamten Studie auf unerwünschte Ereignisse untersucht.

  • Sicherheitsbewertungen im Labor

Folgendes wird gemäß dem Bewertungsplan abgeschlossen:

• Hämoglobin
• Hämatokrit
• Leukozyten
• Neutrophile
• Blutplättchen
• Serumelektrolyte (K+, Ca++)
• Serumchemie (Gesamtbilirubin, ALT [SGPT], AST [SGOT], Gesamtprotein, Albumin, LDH, alkalische Phosphatase, Harnstoff [BUN], Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance).
• Peilstab-Urinanalyse. Bei einem signifikanten Befund sollte eine mikroskopische Urinanalyse durchgeführt werden.

Hinweis: Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden gemäß den NCI-CTC-Kriterien (Version 3.0) gemeldet. Die Patienten werden bei jedem klinischen Besuch und bei Bedarf während der gesamten Studie auf unerwünschte Ereignisse untersucht.

• Nachbeobachtung Patienten in der Studie sollten nach Abschluss der Behandlung mindestens alle 3 Monate für 2 Jahre und dann alle 6 Monate bis zum Abschluss der Studie erneut untersucht werden Zu den Inhalten der Nachuntersuchungen sollten Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutbild, Urinanalyse, Leber- und Nierenfunktion sowie Tumorbeurteilungen gehören.
• Statistische Analysen Das vorgeschlagene Behandlungsschema sollte für weitere Untersuchungen in dieser Patientenpopulation als würdig erachtet werden, wenn eine Krankheitskontrollrate von 15 % oder mehr erreicht wurde. Die Gesamtstichprobengröße beträgt etwa 636 Patienten (um 732 auswertbare Patienten zu sammeln, unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von etwa 10 %, jede Gruppennummer: 244). Die Behandlungsdauer wurde als Tage vom ersten Tag der Arzneimittelverabreichung bis zum letzten regulierten Ruhetag des letzten Zyklus definiert.,Primär Ziel ist ein krankheitsfreies Überleben. Sekundäre Ziele sind Ansprechrate, Sicherheit und 5-Jahres-Gesamtüberleben.

Die Rücklaufquote wird anhand der Binomialwahrscheinlichkeit geschätzt und es wurden genaue 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) bereitgestellt. Die krankheitsfreien Überlebens- und Gesamtüberlebenskurven werden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Unerwünschte Ereignisse und Labortests werden gemäß NCI-CTC AE (Version 3.0) bewertet. Unerwünschten Ereignissen werden bevorzugte Begriffe zugewiesen und gemäß der MEDDRA-Klassifikation der WHO-Terminologie in Körpersysteme eingeteilt.