Aufhebung der neuromuskulären Blockade bei thorakalchirurgischen Patienten

Patienten, die sich einem thoraxchirurgischen Eingriff unterziehen, erhalten im Operationssaal eine Vollnarkose. Als Teil dieser Vollnarkose wird den Patienten ein neuromuskulärer Blocker (NMBA oder Muskelrelaxans) verabreicht. NMBAs werden verwendet, um die Platzierung von Endotrachealtuben (Beatmungsschläuchen) zu erleichtern, Muskelentspannung während der Operation bereitzustellen und Patientenbewegungen zu verhindern. Die meisten Thoraxchirurgen fordern während operativer Eingriffe eine tiefe Muskelentspannung. Insbesondere sind tiefere Ebenen der neuromuskulären Blockade erforderlich, um eine Bewegung des Zwerchfells zu verhindern (Zwerchfellkontraktionen können den chirurgischen Eingriff beeinträchtigen).

Muskelkontraktion tritt auf, wenn der Neurotransmitter Acetylcholin an den postjunktionalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor (nAChR) bindet. Nicht-depolarisierende NMBAs hemmen die neuromuskuläre Übertragung hauptsächlich durch kompetitive Antagonisierung oder Blockierung der Wirkung von Acetylcholin am postjunktionalen nAChR. Wenn ausreichend hohe NMBA-Konzentrationen vorhanden sind, erfolgt eine Bindung an den nAChR, wodurch verhindert wird, dass Acetylcholin den Rezeptor aktiviert. Die Bindung von NMBAs an den nAChR erfolgt kompetitiv. Wenn höhere Konzentrationen von Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung vorhanden sind, wird Acetylcholin an den postsynaptischen Rezeptor binden und die neuromuskuläre Übertragung und Muskelkontraktion erleichtern. Wenn umgekehrt höhere Konzentrationen von nicht-depolarisierenden NMBAs an der neuromuskulären Verbindung vorhanden sind, erfolgt vorzugsweise eine Bindung an den nAChR, was das Auftreten einer Muskeldepolarisation verhindert.

Die Wirkungen von NMBAs müssen am Ende der Operation rückgängig gemacht werden. Ein Mechanismus zur Antagonisierung der Wirkungen von NMBAs besteht darin, die Konzentration von Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung zu erhöhen. Dies kann mit einem Anticholinesterase-Medikament erreicht werden, das das Enzym hemmt, das Acetylcholin an der neuromuskulären Synapse abbaut (Acetylcholinesterase). Das Anticholinesterase-Medikament, das am häufigsten verwendet wird, um eine neuromuskuläre Blockade aufzuheben, ist Neostigmin. Am NorthShore University HealthSystem werden alle Patienten, die eine NMBA erhalten, am Ende des chirurgischen Eingriffs mit Neostigmin behandelt. Es gibt zwei wichtige Einschränkungen von Anticholinesterase-Umkehrmitteln, die mit ihrem oben beschriebenen Wirkungsmechanismus zusammenhängen. Erstens ist der Wirkungseintritt langsam. Bei leichtem Grad an Muskelentspannung (vier Reaktionen auf eine Viererzug-Nervenstimulation (TOF) mit einem peripheren Nervenstimulator, auch als TOF-Zahl von 4 bekannt) dauert eine angemessene Umkehrung der NMBAs etwa 10–15 Minuten. Bei Vorliegen einer tieferen neuromuskulären Blockade (eine Reaktion auf eine TOF-Nervenstimulation oder eine TOF-Zählung von 1) dauert die vollständige Umkehrung jedoch durchschnittlich 30–60 Minuten. Zweitens kann eine tiefgreifende neuromuskuläre Blockade nicht antagonisiert werden. Wenn am Ende der Operation keine Anzeichen einer neuromuskulären Erholung vorliegen (keine Reaktion auf periphere Nervenstimulation oder ein TOF-Wert von 0), sind Gegenmittel unwirksam. In dieser Situation ist die Konzentration des NMBA an der neuromuskulären Synapse zu hoch (NMBA bindet bevorzugt an nAChR gegenüber Acetylcholin, und die Hemmung der Acetylcholinesterase kann die Acetylcholinspiegel nicht ausreichend erhöhen, um das NMBA kompetitiv zu antagonisieren).

Trotz der routinemäßigen Aufhebung von Muskelrelaxantien im Operationssaal kommen Patienten häufig mit Anzeichen einer verbleibenden Muskelschwäche (als neuromuskuläre Restblockade bezeichnet) in die Postanästhesiestation (PACU). Üblicherweise wurde die verbleibende neuromuskuläre Blockade unter Verwendung von quantitativen neuromuskulären Überwachungsgeräten gemessen und definiert. Diese Geräte verwenden elektrische Energie, um den N. ulnaris zu stimulieren; vier Stimuli werden bereitgestellt, und die Reaktion auf die Nervenstimulation am Daumen wird gemessen. Das Verhältnis der vierten Kontraktion wird mit der ersten Kontraktion verglichen, um ein TOF-Verhältnis (von 0–1,0 oder 0–100 %) zu erzeugen. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass die TOF-Verhältnisse auf > 0,9 zurückkehren müssen, um eine klinisch signifikante neuromuskuläre Restblockade auszuschließen. Eine Reihe klinischer Studien hat gezeigt, dass etwa 40 % der Patienten, denen NMBAs im Operationssaal verabreicht wurden, bei Aufnahme in die PACU objektive Anzeichen einer Muskelschwäche (ein TOF-Verhältnis < 0,9) aufweisen. Es ist wahrscheinlich, dass die Inzidenz einer verbleibenden neuromuskulären Blockade bei Patienten mit Thoraxchirurgie höher ist, da eine tiefere neuromuskuläre Blockade erforderlich ist. Bisherige Studien haben diese Patientenpopulation jedoch nicht speziell untersucht.

Das Vorhandensein einer Restmuskelschwäche am Ende der Operation nach Trachealextubation (Entfernung des Beatmungsschlauchs) wurde mit einer Reihe unerwünschter postoperativer Ereignisse in Verbindung gebracht. Patienten mit TOF-Verhältnissen < 0,9 bei Aufnahme in die PACU haben ein höheres Risiko für potenziell lebensbedrohliche Atemwegsereignisse, einschließlich Hypoxämie (niedrige Sauerstoffsättigung), Atemwegsobstruktion und postoperative Lungenkomplikationen. Darüber hinaus leiden Patienten mit TOF-Verhältnissen < 0,9 häufig an unangenehmen Symptomen einer Muskelschwäche, wie verschwommenes Sehen, Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken sowie allgemeine Schwäche. Die vom Patienten empfundene Qualität der Erholung nach Anästhesie und Operation ist bei Patienten, die mit TOF-Verhältnissen < 0,9 in die PACU aufgenommen wurden, ebenfalls signifikant geringer. Studien haben auch gezeigt, dass Patienten mit TOF-Verhältnissen < 0,9 signifikant länger brauchen, um die Entlassungskriterien aus der PACU zu erreichen und eine tatsächliche PACU-Entlassung zu erreichen.

Ein verbessertes Management der neuromuskulären Blockade während der Operation kann sowohl das Auftreten einer verbleibenden neuromuskulären Blockade als auch Komplikationen im Zusammenhang mit einer unvollständigen neuromuskulären Erholung positiv beeinflussen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Verwendung von quantitativem neuromuskulärem Monitoring durch Ermöglichen einer rationaleren intraoperativen Titration von NMBAs das Risiko einer Aufnahme in die PACU mit einem TOF-Verhältnis < 0,9 verringert. Darüber hinaus wird das Risiko von hypoxämischen Ereignissen, Atemwegsobstruktion und unangenehmen Symptomen von Muskelschwäche durch quantitative Überwachung verringert.

Ein weiteres mögliches Verfahren zur Verringerung des Risikos einer verbleibenden neuromuskulären Blockade und der mit einer verbleibenden Blockade verbundenen Komplikationen ist die Verwendung einer neuen Klasse von NMBA-Umkehrmitteln. Sugammadex ist ein kürzlich entwickelter Antagonist von steroidalen NMBAs, der über einen anderen Mechanismus wirkt als die Anticholinesterasemittel. Sugammadex (Org 25969) ist ein modifiziertes γ-Cyclodextrin und das erste selektiv relaxierende Bindungsmittel, das auf einem Verkapselungsprinzip zur Inaktivierung eines neuromuskulären Blockers basiert. Sugammadex ist eine zylindrische Verbindung mit einem lipophilen Hohlraum und einem hydrophilen Äußeren. Diese Struktur ermöglicht es dem Medikament, lipophile Moleküle in seinem Kern aufzunehmen; Sugammadex verkapselt schnell steroidale NMBAs wie Rocuronium, die im Blutkreislauf vorhanden sind. Die schnelle Einkapselung von Rocuronium in das intravaskuläre Kompartiment führt zu einem Gradienten, der Rocuronium von der neuromuskulären Synapse wegzieht (wo es auch sofort eingekapselt wird). Dieses Prinzip zur Aufhebung der Rocuronium- und Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockade wurde erstmals 2008 in die klinische Praxis eingeführt und ist jetzt in den meisten Ländern weltweit für die Anästhesie von Kindern und Erwachsenen verfügbar. Die Komplexbildung von Sugammadex und Rocuronium oder Vecuronium tritt auf allen Ebenen der neuromuskulären Blockade (tief – flach) auf und zeigt im Gegensatz zu Anticholinesterasen ein schneller wirkendes pharmakologisches Profil zur Umkehrung der Wirkung. Bei angemessener Dosierung von Sugammadex können alle Ebenen der neuromuskulären Blockade innerhalb von 2-4 Minuten aufgehoben werden (TOF-Verhältnis > 0,9). Folglich kann Sugammadex das Potenzial haben, die postoperative restliche neuromuskuläre Blockade im PACU deutlich zu reduzieren. Darüber hinaus kann Sugammadex auch die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer unvollständigen neuromuskulären Erholung verringern. Sugammadex wurde in einer großen Anzahl klinischer Studien umfassend untersucht und hat sich im Vergleich zu Neostigmin als wesentlich wirksamer und schneller bei der Aufhebung aller Ebenen der neuromuskulären Blockade erwiesen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt scheint das Sicherheitsprofil von Sugammadex dem von Neostigmin ähnlich zu sein, sowohl in klinischen Studien als auch in der weltweiten Anwendung (über 4 Millionen Anwendungen, laut Herstellerbericht).

Sugammadex kann bei Patienten, die sich einer Thoraxoperation unterziehen, mehrere potenzielle Vorteile bieten. Eine tiefe neuromuskuläre Blockade kann bis zum Ende des Eingriffs aufrechterhalten werden, was die Durchführung der Operation erleichtern kann. Sugammadex ist wirksam bei der Aufhebung tiefer Blockaden (selbst bei einem TOF-Wert von 0 oder „keine Zuckungen“), während Neostigmin eine tiefe Blockade nicht antagonisieren kann. Außerdem kann die Zeit im Operationssaal verkürzt werden. Es ist nicht ungewöhnlich, dass sich die tracheale Extubation bei dieser Patientenpopulation aufgrund des langsamen Wirkungseintritts von Neostigmin verzögert, wenn zum Zeitpunkt der Aufhebung eine mäßige neuromuskuläre Blockade vorliegt (TOF-Zähler von 1-3). Darüber hinaus kann die Genesung des Patienten in der PACU verbessert werden, wenn die Inzidenz einer Restblockade mit Sugammadex reduziert wird. Das Ziel dieser prospektiven Beobachtungsuntersuchung ist es, die Wirkung von Sugammadex (im Vergleich zu Neostigmin) auf die Genesung nach einer Thoraxoperation zu untersuchen. Nachdem Daten von 100 Patienten gesammelt wurden, die mit Neostigmin rückgängig gemacht wurden, werden die Daten außerdem analysiert, um Patienten mit verbleibender Blockade (Train-of-Four < 0,9) und ohne verbleibende Blockade (TOF </= 0,9) zu vergleichen. Die primäre Ergebnisvariable wird sein die Inzidenz einer Restblockade (gemessen mit quantitativer neuromuskulärer Überwachung) zum Zeitpunkt der PACU-Einweisung. Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören die Inzidenz einer Restblockade bei der Trachealextubation, die Zeit vom chirurgischen Verschluss bis zur Trachealextubation, die Häufigkeit unerwünschter respiratorischer Ereignisse in der PACU, das Vorhandensein oder Fehlen von Symptomen und Anzeichen einer postoperativen Muskelschwäche und die Aufenthaltsdauer im OP und PACU.