Reversering av nevromuskulær blokade hos thoraxkirurgiske pasienter

Pasienter som gjennomgår thoraxkirurgiske inngrep får en generell anestesi på operasjonsstuen. Som en del av denne generelle anestesi, får pasienter et nevromuskulært blokkerende middel (NMBA eller muskelavslappende middel). NMBA brukes for å lette plassering av endotrakeale rør (pusterør), gi muskelavslapping under operasjonen og forhindre pasientbevegelser. De fleste thoraxkirurger ber om dype nivåer av muskelavslapping under operative prosedyrer. Spesielt er det nødvendig med dypere nivåer av nevromuskulær blokade for å forhindre bevegelse av mellomgulvet (diafragmatiske sammentrekninger kan forstyrre den kirurgiske prosedyren).

Muskelkontraksjon oppstår når nevrotransmitteren acetylkolin binder seg til den postjunksjonelle nikotinacetylkolinreseptoren (nAChR). Ikke-depolariserende NMBA hemmer nevromuskulær overføring først og fremst ved å konkurrerende antagonisere eller blokkere effekten av acetylkolin ved postjunctional nAChR. Når høye nok konsentrasjoner av NMBA er tilstede, oppstår binding til nAChR, og forhindrer dermed acetylkolin i å aktivere reseptoren. Binding av NMBA til nAChR skjer på en konkurransedyktig måte. Hvis høyere konsentrasjoner av acetylkolin er tilstede ved det nevromuskulære krysset, vil acetylkolin feste seg til den postsynaptiske reseptoren og lette nevromuskulær overføring og muskelkontraksjon. Omvendt, hvis høyere konsentrasjoner av ikke-depolariserende NMBA er tilstede ved det nevromuskulære krysset, vil binding til nAChR fortrinnsvis forekomme, og forhindre at muskeldepolarisering oppstår.

Effektene av NMBA må reverseres ved slutten av operasjonen. En mekanisme for å motvirke effekten av NMBA er å øke konsentrasjonen av acetylkolin ved det nevromuskulære krysset. Dette kan oppnås ved å bruke et antikolinesterase-medikament som hemmer enzymet som bryter ned acetylkolin ved det nevromuskulære krysset (acetylkolinesterase). Det antikolinesterase-legemiddel som er mest brukt for å reversere nevromuskulær blokade er neostigmin. Ved NorthShore University HealthSystem blir alle pasienter som mottar en NMBA reversert med neostigmin ved avslutningen av den kirurgiske prosedyren. Det er to viktige begrensninger for antikolinesterase-reverseringsmidler, som er relatert til deres virkningsmekanisme som beskrevet ovenfor. For det første begynner handlingen sakte. I nærvær av milde grader av muskelavslapping (fire responser på nervestimulering av tre (TOF) med en perifer nervestimulator, også kjent som et TOF-tall på 4), tar tilstrekkelig reversering av NMBA omtrent 10-15 minutter. Men i nærvær av dypere nevromuskulær blokkering (én respons på TOF-nervestimulering, eller TOF-tall på 1), tar fullstendig reversering i gjennomsnitt 30-60 minutter. For det andre kan dyp nevromuskulær blokade ikke motvirkes. Hvis ingen tegn på nevromuskulær restitusjon er tilstede ved slutten av operasjonen (ingen respons på perifer nervestimulering eller et TOF-tall på 0), er reverseringsmidler ineffektive. I denne situasjonen er konsentrasjonen av NMBA ved det nevromuskulære krysset for høy (NMBA vil fortrinnsvis binde seg til nAChR fremfor acetylkolin, og hemming av acetylkolinesterase kan ikke øke nivåene av acetylkolin nok til å konkurrere mot NMBA).

Til tross for rutinemessig reversering av muskelavslappende midler på operasjonssalen, ankommer pasienter ofte til postanestesiavdelingen (PACU) med tegn på gjenværende muskelsvakhet (kalt gjenværende nevromuskulær blokade). Tradisjonelt har gjenværende nevromuskulær blokade blitt målt og definert ved bruk av kvantitative nevromuskulære overvåkingsenheter. Disse enhetene bruker elektrisk energi for å stimulere ulnarnerven; fire stimuli er gitt, og responsen på nervestimulering ved tommelen målt. Forholdet mellom den fjerde sammentrekningen sammenlignes med den første sammentrekningen for å generere et TOF-forhold (fra 0-1,0 eller 0-100%). Nyere data tyder på at TOF-forhold må komme seg til > 0,9 for å utelukke klinisk signifikant gjenværende nevromuskulær blokade. En rekke kliniske studier har vist at omtrent 40 % av pasientene gitt NMBA på operasjonssalen har objektive bevis på muskelsvakhet (en TOF ratio < 0,9) ved innleggelse til PACU. Det er sannsynlig at forekomsten av gjenværende nevromuskulær blokade er høyere hos thoraxkirurgiske pasienter, siden dypere nivåer av nevromuskulær blokade er nødvendig. Imidlertid har ingen tidligere studier spesifikt undersøkt denne pasientpopulasjonen.

Tilstedeværelsen av gjenværende muskelsvakhet ved slutten av operasjonen, etter trakeal ekstubasjon (fjerning av pusterøret), har vært assosiert med en rekke uønskede postoperative hendelser. Pasienter med TOF-forhold < 0,9 ved innleggelse til PACU har høyere risiko for potensielt livstruende luftveishendelser, inkludert hypoksemi (lav oksygenmetning), luftveisobstruksjon og postoperative lungekomplikasjoner. I tillegg opplever pasienter med TOF-forhold < 0,9 ofte ubehagelige symptomer på muskelsvakhet, som tåkesyn, tale- og svelgevansker og generell svakhet. Pasientopplevd kvalitet på utvinning fra anestesi og kirurgi er også signifikant lavere hos pasienter innlagt på PACU med TOF-forhold < 0,9. Studier har også vist at pasienter med TOF-forhold < 0,9 bruker betydelig lengre tid på å nå utskrivningskriterier fra PACU, og oppnå faktisk PACU-utskrivning.

Forbedret håndtering av nevromuskulær blokade i operasjonen kan gunstig påvirke både forekomsten av gjenværende nevromuskulær blokade, så vel som komplikasjoner forbundet med ufullstendig nevromuskulær restitusjon. For eksempel har bruk av kvantitativ nevromuskulær overvåking, ved å tillate en mer rasjonell titrering av NMBA intraoperativt, vist seg å redusere risikoen for innleggelse til PACU med et TOF-forhold < 0,9. Videre reduseres risikoen for hypoksemiske hendelser, luftveisobstruksjon og ubehagelige symptomer på muskelsvakhet med kvantitativ overvåking.

En annen potensiell metode for å redusere risikoen for gjenværende nevromuskulær blokade, og komplikasjonene forbundet med gjenværende blokade, er gjennom bruk av en ny klasse av NMBA-reverseringsmidler. Sugammadex er en nylig utviklet antagonist av steroide NMBA som virker via en annen mekanisme enn antikolinesterasemidlene. Sugammadex (Org 25969) er et modifisert y-cyklodekstrin og det første selektive avslappende bindemidlet basert på et innkapslingsprinsipp for inaktivering av et nevromuskulært blokkerende middel. Sugammadex er en sylindrisk forbindelse med et lipofilt hulrom og et hydrofilt ytre. Denne strukturen gjør at stoffet kan ta opp lipofile molekyler i kjernen; sugammadex innkapsler raskt steroide NMBA som rokuronium som er tilstede i sirkulasjonen. Rask innkapsling av rokuronium i det intravaskulære rommet resulterer i en gradient som trekker rokuronium bort fra det nevromuskulære krysset (hvor det også umiddelbart innkapsles). Dette prinsippet for reversering av rokuronium- og vekuronium-indusert nevromuskulær blokkering ble først introdusert i klinisk praksis i 2008 og er nå tilgjengelig for pediatrisk og voksenanestesi i et flertall av land over hele verden. Den komplekse dannelsen av sugammadex og rokuronium eller vekuronium forekommer på alle nivåer av nevromuskulær blokkering (dyp - grunt) og viser en raskere virkende farmakologisk profil i motsetning til antikolinesteraser for reversering av effekten. Når passende dosering av sugammadex brukes, kan alle nivåer av nevromuskulær blokade reverseres (TOF-forhold > 0,9) innen 2-4 minutter. Følgelig kan sugammadex ha potensial til å markant redusere postoperativ gjenværende nevromuskulær blokkering i PACU. I tillegg kan sugammadex også redusere forekomsten av bivirkninger relatert til ufullstendig nevromuskulær restitusjon. Sugammadex har blitt grundig undersøkt i et stort antall kliniske studier og har vist seg å være betydelig mer effektivt og raskere når det gjelder å reversere alle nivåer av nevromuskulær blokkering sammenlignet med neostigmin. For øyeblikket ser sikkerhetsprofilen til sugammadex ut til å være lik neostigmin, både i kliniske studier og ved bruk over hele verden (over 4 millioner bruk, per produsentrapport).

Sugammadex kan tilby flere potensielle fordeler hos pasienter som gjennomgår thoraxkirurgi. Dype nivåer av nevromuskulær blokade kan opprettholdes til slutten av prosedyren, noe som kan lette utførelsen av operasjonen. Sugammadex er effektivt for å reversere dype nivåer av blokade (selv ved et TOF-tall på 0 eller "ingen rykninger"), mens neostigmin ikke kan motvirke dyp blokade. I tillegg kan tiden på operasjonsstuen bli forkortet. Det er ikke uvanlig at trakeal ekstubasjon blir forsinket i denne pasientpopulasjonen på grunn av den sakte innsettende effekten av neostigmin når moderate nivåer av nevromuskulær blokkering er tilstede på tidspunktet for reversering (TOF-tall på 1-3). Videre kan pasientens restitusjon forbedres i PACU hvis forekomsten av gjenværende blokkering reduseres med sugammadex. Målet med denne prospektive observasjonsundersøkelsen er å undersøke effekten av sugammadex (versus neostigmin) på utvinning etter thoraxkirurgi. I tillegg, etter at data på 100 pasienter reversert med neostigmin er samlet inn, vil dataene bli analysert for å sammenligne pasienter med restblokk (tog på fire < 0,9) og uten restblokk (TOF </= 0,9) Den primære utfallsvariabelen vil være forekomsten av gjenværende blokkering (målt med kvantitativ nevromuskulær overvåking) på tidspunktet for PACU-innleggelse. Sekundære utfallsmål vil inkludere forekomsten av gjenværende blokkering ved trakeal ekstubering, tiden fra kirurgisk lukking til trakeal ekstubasjon, hyppigheten av uønskede respiratoriske hendelser i PACU, tilstedeværelse eller fravær av symptomer og tegn på postoperativ muskelsvakhet, og liggetiden. på operasjonsstuen og PACU.