Eine randomisierte, kontrollierte, doppelmaskierte, klinische Studie mit Augentropfen aus autologem Serum bei schwerer okulärer chronischer Graft-versus-Host-Disease (GVHD) bei Patienten mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). (GVHD ASED)

Zielsetzung:

Eine häufige, schwerwiegende und schwächende Langzeitkomplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HCST) ist die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). Eine okuläre GVHD entwickelt sich bei bis zu 85 % der Patienten mit chronischer GVHD. Sie ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Keratitis sicca und eine vernarbende entzündliche Augenoberflächenerkrankung mit T-Zell-vermittelter Schädigung des Bindehaut- und Hornhautepithels und des Tränengewebes. Verschiedene medizinische und chirurgische Behandlungen wurden verwendet, wie verschiedene Gleitmittel, Steroidtropfen und -salben, Cyclosporintropfen, Punctal Plugs oder Kauterisation und partielle Tarsorrhaphie. In schweren Fällen bietet jedoch keines eine akzeptable, lang anhaltende Linderung von Schmerzen, Reizungen, Trockenheit und vermindertem Sehvermögen im Zusammenhang mit okulärer GVHD. Eine alternative Behandlung, die zuvor sicher untersucht wurde, sind autologe Serum-Augentropfen (ASEDs). Ziel dieser Studie war es festzustellen, ob ASEDs bei der Behandlung schwerer chronischer okulärer GVHD bei HSCT-Patienten, die auf eine medizinische Standardbehandlung nicht ansprechen, wirksamer sind als Kontrollen (normale Kochsalzlösung).

Studienpopulation:

Achtzehn Post-HSCT-Patienten mit schwerer okulärer GVHD, die auf eine medizinische Standardbehandlung nicht ansprachen, wurden eingeschlossen. Zunächst sollten 34 Post-HSCT-Patienten mit schwerer okulärer GVHD, die auf eine medizinische Standardbehandlung nicht ansprachen, aufgenommen werden. Allerdings meldeten sich nur 18 an, da das Prüfpräparat (IP) den Teilnehmern ab Juni 2015 aufgrund von Herstellungsproblemen nicht mehr zur Verfügung gestellt wurde.

Design:

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte, monozentrische Crossover-Studie der Phase 2 zur Untersuchung von ASEDs bei Teilnehmern mit schwerer chronischer okulärer GVHD. Während der anfänglichen Crossover-Phase der Studie nahmen die Teilnehmer an einer sechsmonatigen Crossover-Studie über zwei Perioden teil, in der die Teilnehmer randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzgruppen zugeteilt wurden. Die zwei Gruppen waren: 1) tägliche Verabreichung von ASEDs in den ersten drei Monaten und dann Umstellung auf Kontroll-Augentropfen (normale Kochsalzlösung) ab Monat 3 bis Monat 6, oder 2) tägliche Verabreichung von Kontroll-Augentropfen (normale Kochsalzlösung) für die ersten drei Monaten und dann Übergang zu ASEDs, beginnend mit Monat 3 bis Monat 6. Die Teilnehmer in beiden Gruppen wendeten die zugewiesenen Tropfen viermal täglich für sechs Monate an und behielten ihre derzeitige okulare GVHD-Standardtherapie bei. Nach der anfänglichen Crossover-Phase, beginnend mit dem Besuch in Monat 6, erhielten die Teilnehmer ASEDs als Open-Label-Behandlung nach Bedarf bis zum Abschluss der Studie. Ab Juni 2015 wurden die Teilnehmer darüber informiert, die Verwendung des geistigen Eigentums einzustellen und es an die NIH-Apotheke zurückzusenden. Während des ersten Jahres erfolgten erforderliche Klinikbesuche zu Studienbeginn, in den Monaten 3, 6 und 12 mit erforderlichen telefonischen Nachsorgebesuchen in den Monaten 7 und 9. Nach dem Besuch im 12. Monat wurden die Teilnehmer alle sechs Monate bewertet, wobei sich die telefonischen Nachsorgebesuche abwechselten mit Klinikbesuchen, bis der letzte eingeschriebene Teilnehmer seinen/ihren Besuch in Monat 12 erreicht hat. Nach Ermessen des Prüfarztes wurde bei Teilnehmern, die den Besuch in Monat 12 nicht abgeschlossen hatten, der letzte Studienbesuch als letzter Sicherheitsbesuch angesehen, andernfalls wurde der Teilnehmer für einen letzten Sicherheitsbesuch innerhalb von 4 1/2 Monaten angesetzt. Teilnehmer, die den Besuch in Monat 12 bereits überstanden hatten, wurden für einen letzten Sicherheitsbesuch innerhalb von 4 1/2 Monaten angesetzt.

Zielparameter:

Das primäre Ergebnis war der Anteil der Teilnehmer, die eine ≥ 50 %ige Verringerung des kombinierten Punktes der modifizierten Oxford-Einstufung der punktuellen Keratopathie und der visuellen Analogskala der National Institutes of Health (NIH)/National Eye Institute (NEI) im Studienauge gegenüber dem Ausgangswert erfuhren bis Monat 3. Eine Verringerung des kombinierten Scores um ≥ 50 % gilt als Behandlungserfolg. Obwohl es sich bei dem Design um eine Crossover-Studie handelt, wurde der primäre Endpunkt nach der ersten Periode in Monat 3 bewertet. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Änderungen im kombinierten Score der modifizierten Oxford-Einstufung der punktuellen Keratopathie und der visuellen Analogskala von NIH/NEI in beiden Augen vom Ausgangswert bis am Ende jedes Zeitraums, Änderungen im Ergebnis der Composite Assessment Scale (CAS) für chronische okulare GVHD, objektive Tests, subjektive Tests und globale Bewertungen der chronischen GVHD in beiden Augen. Sicherheitsergebnisse waren Anzahl und Schweregrad systemischer und okulärer Toxizitäten und unerwünschter Ereignisse. Die Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund von Sehverlust, unerwünschten Ereignissen oder Behandlungsversagen von der Studienbehandlung abgezogen wurden, trug ebenfalls zur Bewertung der Sicherheit bei.