Die spanische familiäre Hypercholesterinämie-Kohortenstudie (SAFEHEART)

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist die häufigste genetische Störung, die mit der Entwicklung einer schweren und vorzeitigen koronaren Herzkrankheit (KHK) verbunden ist. Die Störung wird durch Mutationen im Gen verursacht, das den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDL-r) kodiert, was zu einer geringeren Expression von funktionellem LDL-r in der Leber führt. FH wird autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt, und die Prävalenz heterozygoter Individuen liegt bei 1:400 bis 500 in der Allgemeinbevölkerung. Bis heute wurden weltweit mehr als 800 verschiedene funktionelle Mutationen des LDL-r-Gens beschrieben, und mehr als 200 wurden in Spanien dokumentiert. Darüber hinaus ist eine viel seltenere Störung, die FH ähnelt, die familiär bedingte ApoB 100-Störung (FDB), die durch eine Mutation im Apo B 100-Gen hervorgerufen wird. FDB macht in einigen lokalisierten Regionen Spaniens einen erheblichen Teil der FH aus.

Die Lebenserwartung ist bei FH-Patienten um 20 bis 30 Jahre verkürzt, und plötzlicher Tod und Myokardinfarkt sind die Haupttodesursachen. Das Simon Broome Register of FH in Großbritannien hat gezeigt, dass FH eine 100-fache Erhöhung der Koronarsterblichkeit und eine fast 10-fache Erhöhung der Gesamtsterblichkeit aufweist, insbesondere bei jungen Erwachsenen.

Seit den 1990er Jahren sind die koronare Sterblichkeit und die Gesamtsterblichkeit bei FH-Patienten bemerkenswert zurückgegangen, was zum Teil auf die Verwendung wirksamerer lipidsenkender Therapien wie Statine zurückzuführen ist. Die Analyse der niederländischen FH-Kohorte zeigte, dass eine frühe Behandlung mit Statinen nach der Diagnose der Erkrankung zu einer annähernden Normalisierung des koronaren Herzkrankheitsrisikos vergleichbar mit der Allgemeinbevölkerung führt. Daher benötigen die meisten Patienten eine frühzeitige, kontinuierliche und intensivere lipidsenkende Therapie.

Trotz der Verwendung von Statinen hat diese Population immer noch ein hohes Risiko für die Entwicklung einer vorzeitigen KHK. Daher ist die Untersuchung der Angehörigen eines bekannten FH-Falls, bekannt als Kaskaden-Screening, unerlässlich, um jüngere Fälle zu erkennen, die wahrscheinlich eine weniger schwere Form von FH aufweisen und keine Behandlung erhalten, um die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verhindern.

Obwohl der genetische Defekt wahrscheinlich der wichtigste Faktor bei der klinischen Ausprägung von FH ist, könnten andere genetische (Gen-Gen-Wechselwirkungen), umweltbedingte (insbesondere solche im Zusammenhang mit Ernährung, Tabakkonsum und körperlicher Aktivität) und metabolische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Modulation spielen die atherosklerotische Belastung in dieser Population.

Um Einblick in die prognostischen Faktoren und Mechanismen zu gewinnen, die die Entwicklung von CAD und Mortalität bei FH beeinflussen, ist eine langfristige prospektive Nachbeobachtung einer molekular gut definierten FH-Kohorte unter Verwendung eines multidisziplinären Ansatzes erforderlich. Diese Kohorte ist ein hervorragendes Instrument der translationalen Forschung, um die wichtigsten prognostischen Faktoren im Zusammenhang mit KHK-Morbidität und -Mortalität zu bewerten und zu bestimmen.