Palbociclib und endokrine Therapie bei lobulärem Brustkrebs – Präoperative Studie (PELOPS)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes invasives Karzinom der Brust im Stadium I bis III haben. Eine minimale Tumorgröße von mindestens 1,5 cm, bestimmt durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung (je nachdem, was größer ist), ist erforderlich.
• Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten Hormonrezeptor-positiven (ER und/oder PR), HER2-negativen, invasiven Brustkrebs haben. ER-, PR- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen Richtlinien in einer CLIA-zugelassenen Umgebung in den USA oder in zertifizierten Labors für Regionen außerhalb der USA durchgeführt werden. Cut-off-Werte für positive/negative Färbungen sollten den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) entsprechen. Für den Status ER, PR oder HER ist keine zentrale Bestätigung erforderlich.
• Patienten mit zweifelhaften HER2-in-situ-Hybridisierungsergebnissen gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien sind zulässig, sofern der Kliniker festgelegt hat, dass sie als HER2-negativ behandelt werden sollten.
• Für die Fensterphase: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes invasives lobuläres Karzinom oder invasives duktales Karzinom haben. Für die Einschreibung ist keine zentrale Bestätigung des histologischen Subtyps erforderlich.
• Für die Behandlungsphase: Patienten mit jedem histologischen Subtyp sind geeignet.
• Frauen ab 18 Jahren. Männer sind nicht teilnahmeberechtigt.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Erforderliche Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  • Gesamtserumbilirubin ≤ ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST oder SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT oder SGPT) ≤ 2,0 × institutioneller ULN
  • Serum-Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN
• Postmenopausale Patientinnen sind definiert als keine spontane Menstruation ≥ 1 Jahr (12 Monate) oder nach bilateraler chirurgischer Ovarektomie. Prämenopausale Patientinnen sind zur Teilnahme berechtigt, sofern sie sich in der chemischen Menopause befinden. Prämenopausale Patientinnen sollten eine fortlaufende Behandlung mit LHRH-Agonisten (Goserolin oder Leuprolid) erhalten. Prämenopausale Patientinnen müssen direkt in die Behandlungsphase der Studie aufgenommen werden.
• Der Patient muss den erforderlichen Forschungsbiopsien zu Studienbeginn und nach der zweiwöchigen Behandlung mit endokriner Therapie im ersten Teil der Studie („Fensterphase“) zustimmen; oder zu Studienbeginn und nach zweiwöchiger Behandlung mit endokriner Therapie plus oder minus Palbociclib für die Patienten, die direkt in die Behandlungsphase der Studie aufgenommen wurden.
• Die Patienten müssen in der Lage und willens sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, ohne dass dies die enterale Resorption beeinträchtigen würde.
• Die Brustbildgebung sollte eine Bildgebung der ipsilateralen Achselhöhle umfassen. Bei Probanden mit einer klinisch negativen Achselhöhle wird nach Ermessen der Ärzte des Probanden entweder vor oder nach der präoperativen Therapie eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Bei Patienten mit einer klinisch positiven Axilla wird eine Nadelaspiration, eine Kernbiopsie oder ein SLN-Verfahren durchgeführt, um das Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung in den Lymphknoten festzustellen.
• Patienten mit multifokaler oder multizentrischer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt festgestellt hat, dass der Patient als ER+ und HER2-negativ behandelt werden sollte.
• Bilateraler Brustkrebs ist zulässig, wenn der behandelnde Arzt festgestellt hat, dass die Patientin als ER+ und HER2-negativ behandelt werden sollte.
• Der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss bei Frauen, die innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung als prämenopausal beurteilt wurden, oder bei Frauen mit einer Amenorrhö, die zum Zeitpunkt der Randomisierung weniger als 12 Monate alt war, negativ sein. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Patientinnen, die vor der Randomisierung als postmenopausal beurteilt werden, wie von der lokalen Praxis festgelegt, oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben.
• Prämenopausale Patientinnen müssen zustimmen, für die Dauer der Protokollbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Palbociclib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als eine hochwirksame Form (d.h. Abstinenz, männliche oder weibliche Sterilisation) ODER zwei wirksame Formen (z. nicht-hormonelle Spirale und Kondom/Verschlusskappe mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen). Hormonelle Verhütungsmethoden sind nicht erlaubt.
• Patienten mit ipsilateralem oder kontralateralem DCIS in der Vorgeschichte sind geeignet.
• Die Patienten können während dieser Studie gleichzeitig Bisphosphonate oder Rangliganden-Inhibitoren erhalten, falls dies zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteopenie oder Osteoporose erforderlich ist. Eine vorherige Behandlung mit LHRH-Agonisten ist für prämenopausale Frauen erlaubt. Eine topische vaginale Östrogentherapie ist zulässig.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfprodukten.
• Vorherige Therapie mit einem CDK-Inhibitor.
• Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium IV sind nicht teilnahmeberechtigt. Ein Ausgangs-Staging zur Dokumentation des Fehlens einer metastasierten Erkrankung ist nicht erforderlich, wird jedoch entsprechend der institutionellen Praxis empfohlen (bei Patienten, bei denen ein begründeter Verdacht auf eine fortgeschrittene Erkrankung besteht, z. B. große Tumore, klinisch positive axilläre Lymphknoten, Anzeichen und Symptome). Sofern durchgeführt, müssen Berichte über diese Untersuchungen vorliegen. Untersuchungstyp für Staging, d.h. Röntgen, Sonographie, Knochenscans, CT, MRT und/oder PET-CT liegen im Ermessen des Untersuchers.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Palbociclib zurückzuführen sind.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind
• Unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme beurteilt werden.
• Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, unabhängig von der verwendeten Verhütungsmethode, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung von Palbociclib auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Das Stillen muss vor Studieneintritt abgebrochen werden.

• Patienten mit einer Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen sind außer in den folgenden Fällen nicht förderfähig:

  • Patienten mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte als invasivem Brustkrebs sind geeignet, wenn sie keine aktive bösartige Erkrankung haben und der Prüfarzt ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung hat.
  • Patienten mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig: duktales Karzinom in situ der Brust, Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht metastasierter nicht melanomatöser Hautkrebs.
• Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, d. h. solche, die HIV-positiv sind, kommen aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen oder einer erhöhten Immunsuppression durch Palbociclib nicht in Frage. Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, aber Patienten dürfen nicht bekanntermaßen HIV-positiv sein.
• Patienten, die gleichzeitig eine exogene Hormontherapie erhalten (Hormonersatztherapie, orale oder andere hormonelle Kontrazeptiva wie z.
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor innerhalb von 5 Jahren vor der Diagnose der aktuellen Malignität eine endokrine Therapie erhalten haben. Dies umfasst die Verwendung aus prophylaktischen Gründen, einschließlich der Behandlung von Osteoporose oder der Krebsprävention mit Tamoxifen, Raloxifen oder AI.