Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit eines Sequenzierungsschemas von Cobimetinib plus Vemurafenib, gefolgt von einer Immuntherapie mit einem Anti-PD-L1-Antikörper bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (ImmunoCobiVem)

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Männlicher oder weiblicher Patient, der am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt ist.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Melanoms AJCC (inoperables Stadium IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b oder IVM1c) ohne aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen; Alle bekannten ZNS-Läsionen müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stereotaktischen Therapie oder Operation behandelt worden sein UND der Patient muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis ohne Anzeichen einer klinischen oder röntgenologischen Krankheitsprogression im ZNS sein Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome müssen auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein, der Patient darf keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und der Patient darf mindestens 3 Wochen vor der Studienbehandlung keine Steroide verwendet haben.
• Keine vorherige Therapie für das fortgeschrittene oder metastasierte Stadium. Eine vorherige adjuvante Therapie ist zulässig (z. Interferon, Interleukin-2-Therapie, Chemo- oder Strahlentherapie). Eine vorangegangene adjuvante Therapie muss mindestens 28 Tage vor der Einschreibung beendet werden (letzte Dosis). Patienten, die sich in der Nachbeobachtungsphase einer klinischen Studie im adjuvanten Setting befinden und Fortschritte machen, können eingeschlossen/randomisiert werden.
• Messbare Erkrankung, d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1, für die Definition einer messbaren Läsion.
• Vorhandensein einer BRAF-Mutation (V600) im Tumorgewebe.
• Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala.
• Ausreichende Organfunktion.
• Ausreichende Herzfunktion.
• Kann orale Medikamente einnehmen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Gebärfähige Patientinnen und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, während der Dauer dieser Studie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie stets eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung gemäß CTFG anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung eines Prüfpräparats oder nicht registrierten Produkts innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Studientag 1.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielt).
• Vorherige Therapie mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib und/oder MEK-Inhibitor
• Vorhergehender größerer chirurgischer Eingriff.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 5 Jahren vor der Studie fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Geschichte der leptomeningealen Metastasen.
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR.
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Positiver Test auf Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile der Studienbehandlung.
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, einschließlich bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.