Phase-1b-Sicherheitsstudie zu IMSB301 bei Typ-1-Interferonopathien

Einschlusskriterien:

1. Der erste Proband muss mindestens 16 Jahre alt sein und mindestens 50 kg wiegen. Die übrigen Probanden müssen mindestens 12 Jahre alt sein und mindestens 40 kg wiegen.

2. Molekulardiagnose einer der folgenden Erkrankungen:

   1. Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) mit Mutationen in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, LMS11 oder RNU7-11, oder
   2. Monogener SLE mit Mutationen in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B oder RNASEH2C, oder
   3. Familiäre Chilblain-Lupus (CHBL) mit Mutationen in TREX1 oder SAMHD1, oder
   4. Neurologische Syndrome mit Mutationen in ATAD3A, oder
   5. Eine unbenannte Interferonopathie mit Mutationen in DNASE2, oder
   6. Coatomer-Protein-Komplex-Untereinheit alpha (COPA)-Syndrom mit Mutationen in COPA. Die verbleibenden Subtypen von AGS und andere Typ-1-Interferonopathien sind nicht zulässig.
3. Klinisches Syndrom, das mit der Diagnose einer Typ-1-Interferonopathie übereinstimmt, basierend auf klinischen, Liquor- oder radiologischen Befunden.
4. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als eine Frau, die die Menarche erlebt hat und keine erfolgreiche chirurgische Sterilisation [Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie oder beidseitige Oophorektomie] durchgeführt wurde) oder die nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate mit einem entsprechenden klinischen Profil im entsprechenden Alter, z. B. über 45 Jahre), müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und am Tag -1 einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
5. Sexuell aktive männliche und weibliche Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentendosis hochwirksame Verhütungsmittel zu verwenden oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.
6. Probanden und Betreuer müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, klinischen Beurteilungen, Blutprobenentnahmen und andere Studienverfahren einzuhalten.
7. Die Fähigkeit haben, eine informierte Einwilligung zu erteilen, oder einen gesetzlichen Vertreter von Minderjährigen/vulnerablen Probanden, der bereit und in der Lage ist, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, vorausgesetzt, dass die Zustimmung der Probanden in einem altersgerechten Maße eingeholt wird.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer anderen signifikanten neurologischen Störung, die nicht mit einer Typ-1-Interferonopathie zusammenhängt, eines Hirntumors oder einer anderen raumfordernden Läsion oder einer Vorgeschichte schwerer Kopfverletzungen.
2. Das Vorhandensein einer signifikanten Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellen würde, die Beurteilung von Sicherheit und Verträglichkeit beeinträchtigen oder den Stoffwechsel des Studienmedikaments erheblich stören würde.
3. BMI über 33 kg/m² oder ein Gesamtkörpergewicht über 130 kg.

4. Eines der folgenden Infektionsrisiken aufweisen:

   1. Nachweis einer aktiven Infektion während des Screenings oder am Tag 1
   2. Symptomatische Herpes-zoster-Infektion innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-Zeitraum oder mehr als eine Episode einer Herpes-zoster-Infektion in den vorangegangenen zwei Jahren
   3. Positiver Hepatitis-B-, Hepatitis-C-, HIV- oder TB-Test beim Screening
   4. Haushaltskontakt mit einer Person mit aktiver TB und keine angemessene und dokumentierte TB-Prophylaxe erhalten
   5. Schwere Infektion, definiert als Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenös verabreichten Medikamenten erforderte, innerhalb der letzten sechs Monate.
5. Ruhe-12-Kanal-EKG mit bestätigter Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia-Korrektur) (QTc-Intervall > 470 für Frauen und >450 für Männer) oder anderen Basis-EKG-Anomalien, die nach Einschätzung des Prüfers ein zusätzliches Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen würden.
6. Eine frühere Krebserkrankung, außer Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie, die mindestens fünf Jahre vor dem Screening-Besuch erfolgreich behandelt wurde und die keine Anzeichen eines klinischen Wiederauftretens gezeigt hat.
7. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Tag -1.
8. Vorherige Behandlung mit einem Immunmodulator, einschließlich eines JAK-Inhibitors, innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening.
9. Vorherige Behandlung mit einem Interferon-Inhibitor innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
10. Gleichzeitige Behandlung mit einem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder einem anderen antiviralen Medikament.
11. Einnahme eines starken CYP3A4-Inhibitors (ANHANG A) innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Tag -1
12. Bekannte Allergie gegen IMSB301 oder seine Bestandteile.
13. Bekannte Allergie gegen Schalentiere.
14. Weibliche Probanden, die stillen oder die beim Screening oder am Tag -1 einen positiven Schwangerschaftstest haben.
15. Impfung innerhalb von 3 Wochen vor Tag -1 erhalten.