Eine Studie über eine beschleunigte Infusionsrate von Daratumumab bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen, Alter 18 Jahre oder älter.
2. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2.
3. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

4. Messbare Erkrankung gemäß den unten definierten IMWG-Kriterien (Diese Basis-Laborstudien zur Bestimmung der Eignung müssen während des Screening-Zeitraums innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation erhalten werden):

   1. Monoklonales Paraprotein (M-Protein) im Serum ≥ 10 g/l (bei IgG) oder ≥ 5 g/l (bei IgA, D, E oder M).
   2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h.
   3. Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Spiegel ≥ 100 mg/l und anormales Verhältnis freier Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)

5. Mindestens 3 vorherige Therapielinien erhalten, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung) und eines IMiD (≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung) in beliebiger Reihenfolge oder in Kombination während des Behandlungsverlaufs oder Patienten, deren Krankheit ist doppelt refraktär gegenüber einem PI und einem IMiD. Bei Probanden, die mehr als 1 Art von PI erhalten haben, muss ihre Krankheit gegenüber der jüngsten refraktär sein. In ähnlicher Weise muss bei Patienten, die mehr als eine Art von IMID erhalten haben, ihre Krankheit gegenüber der jüngsten resistent sein.

   **Eine einzelne Therapielinie kann aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen und kann Induktion, hämatopoetische Stammzelltransplantation und Erhaltungstherapie umfassen (siehe Anhang 2). Eine Strahlentherapie, Bisphosphonate oder eine einzelne kurze Steroidkur (d. h. weniger oder gleich dem Äquivalent von Dexamethason 40 mg/Tag für 4 Tage) würden nicht als vorherige Therapielinien betrachtet.

6. Mindestens ein minimales Ansprechen (MR) oder besser auf mindestens eine frühere Therapielinie gemäß den IMWG-Ansprechkriterien erreicht haben.

7. Die folgenden Laborergebnisse müssen innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vorliegen:

   1. ANC ≥ 1,0 x 109/l
   2. Hämoglobin ≥ 80 g/l
   3. Thrombozyten ≥ 70 x 109/l (oder ≥ 50 x 109/l bei ≥ 50 % Plasmazytose im Knochenmark)
   4. Berechnete oder gemessene CrCl ≥ 30 ml/min
   5. AST und ALT ≤ 3,0 x ULN
   6. Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, es sei denn, es ist bekannt, dass er an Gilbert-Krankheit leidet
   7. Korrigiertes Serumkalzium ≤ 3,5 mmol/l
8. Die Einverständniserklärung unterschrieben haben, aus der hervorgeht, dass der Proband den Zweck der für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an dem Studienprotokoll teilzunehmen und sich daran zu halten.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP†) müssen zustimmen, 2 zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung* gleichzeitig zu verwenden oder während der Teilnahme an der Studie (einschließlich während der Einnahmeunterbrechungen) mindestens 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments vollständig auf heterosexuellen Kontakt zu verzichten. und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung.

   † Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP): Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war).

   * Die beiden verwendeten Verhütungsmethoden können aus den folgenden Kategorien ausgewählt werden, aber die beiden Methoden können nicht aus einer Kategorie ausgewählt werden: Barrieremethode: d. h. Kondom (männlich oder weiblich) oder Diaphragma mit Spermizid; hormonell: d.h. Antibabypille, Pflaster; Intrauterinpessar (IUP); Vasektomie; oder Tubenligatur.

10. Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und 90 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments nicht zu stillen.
11. Männer müssen sich bereit erklären, bei jedem sexuellen Kontakt mit FCBP während der Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach Beendigung dieser Studie ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
12. Männer müssen außerdem zustimmen, während der Behandlungsphase und für 3 Monate nach Beendigung dieser Studienbehandlung auf Samen- oder Spermaspenden zu verzichten.
13. Alle Probanden müssen zustimmen, während der Studientherapie und für 28 Tage nach Beendigung dieser Studienbehandlung auf Blutspenden zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Daratumumab (oder einem anderen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper).
2. Vorgeschichte einer früheren allogenen Stammzelltransplantation und Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung oder einer Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
3. Chemotherapie oder andere Antimyelomtherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Behandlungsbedingte Toxizität, die sich nicht erholt hat ≤Grad 1, es sei denn, sie wird als irreversibel angesehen (ein Beispiel für eine irreversible Toxizität wäre Steroid-induzierte Katarakte).
5. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Steroide erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. Begleitmedikationen, die Kortikosteroide enthalten, sind erlaubt, wenn der Proband ≤ 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent, wie für andere Erkrankungen angegeben, oder bis zu 100 mg Hydrocortison als Prämedikation für die Verabreichung bestimmter Medikamente oder Blutprodukte vor der Behandlung erhält Einschreibung in dieses Studium.
6. Probanden, die Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, jedoch beträgt der zulässige Mindestzeitraum 14 Tage) nach der ersten Dosis (Zyklus 1 Tag 1) erhalten haben.

7. Vorgeschichte von Malignomen, außer MM, es sei denn, das Subjekt war 3 Jahre oder länger frei von der Krankheit. Ausnahmen sind die folgenden:

   1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
   2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
   3. Adenokarzinom der Prostata (TNM-Stadium T1a oder T1b)
8. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (d. h. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, akute diffuse Lungenerkrankung, Perikarderkrankung, unkontrollierte Schilddrüsenfunktionsstörung) einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
9. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), definiert als FEV1 < 50 % des Sollwerts.
10. Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation.

11. Vorgeschichte oder aktuelle unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

    1. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder bekannte dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III/IV (Anhang 4) innerhalb der letzten 12 Monate
    2. Transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate, Lungenembolie innerhalb der letzten 2 Monate.
    3. Eines der folgenden: anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes, Herzstillstand, Herzblock zweiten Grades Mobitz II oder Herzblock dritten Grades; bekanntes Vorliegen einer dilatativen, hypertrophen oder restriktiven Kardiomyopathie.
    4. QTc-Verlängerung, bestätigt durch EKG-Beurteilung beim Screening (QTc >470 Millisekunden).
12. Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen. Männlicher Proband, der plant, während der Teilnahme an dieser Studie innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation ein Kind zu zeugen.

13. Themen, die sind:

    1. Bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
    2. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerasekette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
    3. Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
14. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit gegenüber Mannitol, Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Daratumumab PM) oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
15. Bekannte ZNS-Beteiligung, Amyloidose oder aktuell aktive Plasmazell-Leukämie.
16. Probanden, die ein anderes Prüfmittel erhalten.
17. Autologe, periphere Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.