Studie zrychlené infuze daratumumabu u pacientů s relapsem a refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, věk 18 let nebo starší.
2. Skóre stavu výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
3. Délka života minimálně 3 měsíce

4. Měřitelné onemocnění podle kritérií IMWG definovaných níže (Tyto základní laboratorní studie pro stanovení způsobilosti musí být získány během období screeningu do 28 dnů před zahájením studie léku):

   1. Sérový monoklonální paraprotein (M-protein) ≥ 10 g/l (pokud IgG) nebo ≥5 g/l (pokud IgA, D, E nebo M).
   2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h.
   3. Test volných lehkých řetězců v séru (FLC): Hladina FLC ≥ 100 mg/l a abnormální poměr volných lehkých řetězců v séru (< 0,26 nebo > 1,65)

5. Podstoupili alespoň 3 předchozí léčebné linie včetně inhibitoru proteazomu (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby) a IMiD (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby) v jakémkoli pořadí nebo v kombinaci v průběhu léčby nebo u subjektů, jejichž onemocnění je dvojitě odolný vůči PI a IMiD. U subjektů, které dostaly více než 1 typ PI, musí být jejich onemocnění refrakterní na nejnovější. Podobně u těch, kteří dostali více než 1 typ IMID, musí být jejich onemocnění refrakterní na nejnovější.

   **Jedna linie terapie může sestávat z 1 nebo více látek a může zahrnovat indukci, transplantaci hematopoetických kmenových buněk a udržovací terapii (viz Příloha 2). Radioterapie, bisfosfonáty nebo jeden krátký cyklus steroidů (tj. méně než nebo rovný ekvivalentu dexamethasonu 40 mg/den po dobu 4 dnů) by nebyly považovány za předchozí linie terapie.

6. Dosáhli alespoň minimální odpovědi (MR) nebo lepší na alespoň jednu předchozí linii terapie podle kritérií odpovědi IMWG.

7. Následující laboratorní výsledky musí být splněny do 10 dnů od prvního podání studovaného léku:

   1. ANC ≥ 1,0 x 109/L
   2. Hemoglobin ≥ 80 g/l
   3. Krevní destičky ≥ 70 x 109/l (nebo ≥ 50 x 109/l, pokud ≥ 50 % plazmocytóza v kostní dřeni)
   4. Vypočtený nebo naměřený CrCl ≥ 30 ml/min
   5. AST a ALT ≤ 3,0 x ULN
   6. Celkový bilirubin ≤ 2 x ULN, pokud není známo, že má Gilbertovu chorobu
   7. Korigovaný sérový vápník ≤ 3,5 mmol/l
8. Podepsat dokumenty informovaného souhlasu, které ukazují, že subjekt rozumí účelu postupů požadovaných pro studii a je ochoten se zúčastnit a dodržovat protokol studie.

9. Ženy ve fertilním věku (FCBP†) musí souhlasit se současným užíváním 2 spolehlivých forem antikoncepce* nebo musí praktikovat úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu po dobu nejméně 28 dnů před zahájením studie s lékem, a to při účasti ve studii (včetně během přerušení dávkování), a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení studijní léčby.

   †Ženy ve fertilním věku (FCBP): žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců).

   * Dvě použité metody antikoncepce mohou být vybrány z následujících kategorií, ale tyto dvě metody nelze vybrat z jedné kategorie: bariérová metoda: tj. kondom (mužský nebo ženský) nebo diafragma se spermicidem; hormonální: tj. antikoncepční pilulka, náplast; nitroděložní tělísko (IUD); vasektomie; nebo podvázání vejcovodů.

10. Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a 90 dnů po vysazení studovaného léku.
11. Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu s FCBP během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení této studie, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii.
12. Muži také musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu nebo spermatu během léčebné fáze a po dobu 3 měsíců po ukončení této studijní léčby.
13. Všechny subjekty musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během studijní terapie a po dobu 28 dnů po přerušení této studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice daratumumabu (nebo jiné monoklonální protilátky proti CD38).
2. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk v anamnéze a průkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo reakce štěpu proti hostiteli, která vyžaduje imunosupresivní léčbu.
3. Chemoterapie nebo jiná antimyelomová terapie během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
4. Toxicita související s léčbou, která se neobnovila ≤ 1. stupně, pokud nebyla považována za nevratnou (příkladem nevratné toxicity by byla katarakta vyvolaná steroidy).
5. Subjekty, které dostaly steroidy během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie. Souběžná léčba léky, které zahrnují kortikosteroidy, jsou povoleny, pokud subjekt dostává ≤ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, jak je indikováno pro jiné zdravotní stavy, nebo až 100 mg hydrokortizonu jako premedikaci pro podání určitých léků nebo krevních produktů před zápis do tohoto studia.
6. Subjekty, které dostaly jakékoli zkoumané činidlo během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší, avšak minimální povolený časový rámec je 14 dnů) první dávky (cyklus 1 den 1).

7. Předchozí anamnéza malignit jiných než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu 3 let nebo déle. Mezi výjimky patří:

   1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
   2. Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu
   3. Adenokarcinom prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b)
8. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (tj. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, akutní difuzní plicní onemocnění, perikardiální onemocnění, nekontrolovaná dysfunkce štítné žlázy), včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
9. Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), definovaná jako FEV1 < 50 % předpokládané hodnoty.
10. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současné době má nekontrolované astma jakékoli klasifikace.

11. Anamnéza nebo současné nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo známé městnavé srdeční selhání třídy III/IV (příloha 4) během předchozích 12 měsíců
    2. Přechodná ischemická ataka během předchozích 3 měsíců, plicní embolie během předchozích 2 měsíců.
    3. Jakýkoli z následujících stavů: setrvalá komorová tachykardie, fibrilace komor, Torsades de Pointes, srdeční zástava, srdeční blok druhého stupně Mobitz II nebo srdeční blok třetího stupně; známá přítomnost dilatační, hypertrofické nebo restriktivní kardiomyopatie.
    4. Prodloužení QTc potvrzené hodnocením EKG při screeningu (QTc > 470 milisekund).
12. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Mužský subjekt, který plánuje zplodit dítě, zatímco je zařazen do této studie, do 90 dnů po poslední dávce studijních léků.

13. Subjekty, které jsou:

    1. Známý séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
    2. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
    3. Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
14. Známé alergie, přecitlivělost na mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz Daratumumab PM) nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců.
15. Známé postižení CNS, amyloidóza nebo v současnosti aktivní plazmatická leukémie.
16. Subjekty, které dostávají jakoukoli jinou vyšetřovací látku.
17. Autologní transplantace periferních kmenových buněk do 12 týdnů po první dávce studovaného léku.
18. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie.