Toripalimab in Kombination mit Apatinibmesylat zur Behandlung des Adenokarzinoms des Magens in einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen klinischen Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

• die Studie vollständig verstanden und freiwillig die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet haben;
• Pathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, außer Siwert-I-Typ;
• Zuvor eine Antitumor-Medikamententherapie für fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens erhalten und eine Tumorprogression oder Unverträglichkeit gegenüber bestehenden Chemotherapieschemata festgestellt haben; Wenn die radikale Operation mit adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten nach Studienende erneut auftrat oder metastasierte, konnten die Patienten in diese Studie aufgenommen werden.
• Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1);
• Zustimmen, zuvor gelagerte Tumorgewebeproben oder Biopsien zur Verfügung zu stellen, um Tumorläsionsgewebe zu sammeln und sie für den pd-11-IHC-Test an das Zentrallabor zu senden;
• Alter von 18 bis 75, unabhängig vom Geschlecht;
• ECOG-Score 0-1;
• Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;

• Der Laborprüfwert muss innerhalb von 7 Tagen vor der Immatrikulation folgende Kriterien erfüllen:

  1. Neutrophile ≥1,5×109/l;
  2. Blutplättchen ≥75×109/l;
  3. Hämoglobin ≥90 g/l (keine Infusion konzentrierter roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen);
  4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × der obere normale ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min;
  5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom dürfen Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN haben);
  6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN;
• Innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme müssen Frauen im gebärfähigen Alter bestätigen, dass der Serum-Schwangerschaftstest negativ ist, und zustimmen, während der Anwendung des Studienmedikaments und innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. In diesem Programm werden Frauen im gebärfähigen Alter als geschlechtsreife Frauen definiert: 1) Frauen, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovariektomie unterzogen haben; 2) Frauen, die seit 24 Monaten keine ununterbrochene natürliche Menopause hatten (Amenorrhoe schließt die Fruchtbarkeit nach einer Krebsbehandlung nicht aus) (d. h.* weibliche Ehepartner männlicher Probanden sollten ebenfalls die oben genannten Verhütungsvorschriften befolgen, wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

• Diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie gegen die Bestandteile des experimentellen Medikaments allergisch sind;
• Erhalt einer zytotoxischen Antitumor-Medikamententherapie, einer biologischen Arzneimitteltherapie (z. B. monoklonaler Antikörper), einer Immuntherapie (z. B. Interleukin-2 oder Interferon) oder einer anderen Studienmedikamententherapie innerhalb der ersten 4 Wochen der Registrierung;
• Erhaltene Tyrosinkinase-Inhibitor-Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
• Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Strahlentherapie mit radioaktiven Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen, außer lokaler palliativer Strahlentherapie bei Knochenmetastasen;
• Eine größere Operation wurde innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Einschreibung durchgeführt oder erholte sich nicht vollständig von der vorangegangenen Operation (die Definition einer größeren Operation bezieht sich auf Operationen der Stufen 3 und 4, wie in den am 1 , 2009);

• Die Toxizität einer vorherigen Antitumortherapie hat sich nicht auf CTCAE-Grad 0-1 erholt, mit Ausnahme der folgenden:

  1. Haarausfall;
  2. Pigmentierung;
  3. periphere Neurotoxizität wurde auf <CTCAE-Level 2 wiederhergestellt;
  4. Eine durch Strahlentherapie verursachte Langzeittoxizität kann nach Einschätzung des Forschers nicht behoben werden;
• Patienten mit klinischen Symptomen einer Metastasierung des Zentralnervensystems (z. B. Hirnödem, Notwendigkeit einer Hormonintervention oder Fortschreiten der Hirnmetastasierung) oder krebsartiger Meningitis. Patienten, die zuvor eine Behandlung von Hirn- oder Meningealmetastasen erhalten haben, wenn die klinische Stabilität mindestens aufrechterhalten wurde 2 Monate und die eine systemische Sexualhormontherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder andere wirksame Hormone) für mehr als 4 Wochen abgesetzt haben, können eingeschlossen werden;
• Frühere oder bestehende koexistierende Malignome (außer gut kontrolliertem Basalzellkarzinom der Haut, Brust-/Zervixkarzinom in situ und anderen gut kontrollierten Malignomen, die in den letzten fünf Jahren nicht behandelt wurden);
• Der Proband hat aktive Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose; Probanden mit Vitiligo oder Asthma, die in der Kindheit vollständig gelindert wurden und die im Erwachsenenalter keinen Eingriff benötigten, wurden eingeschlossen. Asthma, das einen Bronchodilatator für einen medizinischen Eingriff erfordert, ist nicht eingeschlossen);
• Frühere Verwendung von Anti-pd-1-Antikörpern, Anti-pd-11-Antikörpern, Anti-pd-12-Antikörpern oder Anti-ctla-4-Antikörpern (oder anderen Antikörpern, die auf die synergistische T-Zell-Stimulation oder den Checkpoint-Signalweg einwirken);
• Her2+ positive Patienten, die in der Vergangenheit keine Behandlung mit Trastuzumab erhalten hatten
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) erhielten eine Anti-Tb-Behandlung oder hatten eine Anti-Tb-Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening erhalten;
• Komorbiditis, die eine Langzeitanwendung von immunsuppressiven Arzneimitteln oder eine systemische oder lokale Anwendung von Kortikosteroiden mit immunsuppressiven Dosen (> 10 mg/d Prednison oder andere therapeutische Hormone) erfordert;
• Impfung gegen Infektionen (z. B. Influenza-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten;
• schwangere oder stillende Frauen;
• HIV-positiv;
• HBsAg-positiv und HBV-DNA-Kopienzahl positiv (quantitativer Nachweis ≥1000 cps/ml);
• Positives Blutscreening auf chronische Hepatitis c (HCV-Antikörper positiv);
• Alle anderen Krankheiten oder Zustände von klinischer Bedeutung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung (ICF) durch den Probanden beeinträchtigen können oder für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet sind.