Ipilimumab, Nivolumab, Tocilizumab und Bestrahlung bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs (TRIPPLE-R)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung

  • Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind
  • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
• Histologische oder zytologische Bestätigung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms vor Eintritt in diese Studie

• Anforderungen an die Vortherapie:

  • Für Teil A und Teil B Erweiterung: Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen erhaltenen Chemotherapieschemata. Die Patienten müssen während oder nach mindestens 1 Linie einer systemischen Chemotherapie im metastasierten Setting (Gemcitabin- oder 5-FU-basierte Regime) eine Behandlung erhalten haben und Fortschritte gemacht haben.
  • Für Teil B RCT: Patienten müssen eine Tumorprogression nach vorheriger Standard-Erstlinien-Chemotherapie mit 5-FU oder Gemcitabin aufweisen (nicht mehr als 1 vorheriges Chemotherapieschema oder eine andere systemische Therapie für rezidivierendes/metastasiertes Pankreaskarzinom).

  • Anmerkungen:

    • Wenn ein Teilnehmer eine adjuvante/neoadjuvante systemische Kombinationstherapie erhielt und innerhalb von 6 Monaten Fortschritte machte, wird die adjuvante/neoadjuvante Behandlung als 1 Linie der systemischen Behandlung betrachtet.
    • Im Allgemeinen gilt das Absetzen von 1 Medikament in einem Regime mit mehreren Medikamenten und die Fortsetzung eines anderen Medikaments/einer anderen Medikation als Teil derselben Behandlungslinie. Die Wiederaufnahme des gleichen Regimes nach einer Medikamentenpause oder einer Erhaltungschemotherapie kann ebenfalls als Teil derselben Behandlungslinie angesehen werden. Der Wechsel von i.v. (5-FU) zu einer oralen Darreichungsform (Capecitabin) desselben Arzneimittels wird ebenfalls als Teil derselben Behandlungslinie angesehen
    • Die Mindestzeit von der ersten systemischen Therapie bei rezidivierendem/metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas bis zur Progression sollte mindestens 3 Monate betragen
• Alter 18 Jahre und älter
• ECOG/WHO-Leistungsstatus (PS) 0-1
• Alle Teilnehmer müssen sich obligatorischen Biopsien vor und während der Behandlung bei akzeptablem klinischem Risiko nach Einschätzung des Prüfarztes unterziehen. Eine archivierte Vorbehandlungsprobe ist nicht akzeptabel.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin von ≤ 50 mmol/l haben)
  • AST/ALT ≤ 5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Verhütungsmethoden anwenden, wie in Anhang 3 angegeben. Für ein teratogenes Studienmedikament und/oder wenn keine ausreichenden Informationen zur Beurteilung der Teratogenität vorliegen (präklinische Studien wurden nicht durchgeführt), ist eine hochwirksame(n) Verhütungsmethode(n) (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) erforderlich. Die einzelnen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfarzt festgelegt werden. WOCBP muss die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist, sollte die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 30 Tagen plus die Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. WOCBP sollte daher eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Der Prüfarzt überprüft die Verhütungsmethoden und den Zeitraum, in dem die Empfängnisverhütung eingehalten werden muss. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 90 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünfeinhalb durchläuft -Leben. Die Halbwertszeit von Nivolumab beträgt bis zu 25 Tage. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung
• Die Probanden müssen eine von BIOPAC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben.

Ausschlusskriterien:

• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Ipilimumab, Nivolumab und Tocilizumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte oder topische Steroide; oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• WOCBP, die schwanger sind oder stillen