RPTR-168 bei Patienten mit E6/E7-positiven Tumoren und Melanomen des humanen Papillomavirus Stamm 16 (HPV-16).

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Vor jedem Studienverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
3. Alter ≥18 Jahre.

4. Die Patienten müssen einen der folgenden histologisch oder zytologisch bestätigten, rezidivierenden/refraktären und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Tumortypen haben und ihre Krankheit muss trotz aller geeigneten heilenden oder lebensverlängernden Behandlungen fortgeschritten sein, es sei denn, sie vertragen diese Therapien nicht oder eine Standardbehandlung abgelehnt haben.

   1. Malignes Melanom für die RPTR-168:1-Therapie. Patienten mit nicht-kutanem Melanom müssen einen PRAME-positiven Tumor haben, der von einem qualifizierten Labor festgestellt wurde. Bei Patienten mit PRAME-negativen Tumoren muss sich der Prüfer mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors über die Eignung eines einzelnen Patienten für die Aufnahme beraten.
   2. HPV-16 E6/E7-positive Tumoren für die RPTR-168:2-Therapie.

5. Nichtansprechen auf die Standardtherapie oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes).

   1. Für Melanompatienten ist die Definition des Nichtansprechens einer zugelassenen Therapie bei rezidivierender oder metastasierender Erkrankung wie folgt:

      • Tumor, der auf eine vorherige PD-1/PD-L1-Therapie allein oder in Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Wirkstoff nicht anspricht oder fortschreitet, es sei denn, der Patient wurde für eine solche Behandlung als nicht geeignet erachtet.
      • Wenn ein Proband BRAF V600E/K-positiv ist, muss er vor Beginn der Studie ein zugelassenes, auf BRAF ausgerichtetes Therapieschema erhalten haben, es sei denn, der Patient wurde für eine solche Behandlung als nicht geeignet erachtet.
      • Eine vorherige adjuvante Therapie kann nicht zur Definition eines früheren Behandlungsversagens herangezogen werden.

   2. Für Patienten mit Kopf- und Halskrebs gilt als fehlendes Ansprechen auf die Standardtherapie, dass der Tumor auf eine zugelassene Erst- und Zweitlinientherapie bei metastasierender oder rezidivierender Erkrankung, die aus einem oder mehreren der folgenden Punkte besteht, nicht anspricht oder fortschreitet:

      • PD-1/PD-L1-Therapie allein oder in Kombination, es sei denn, der Patient wurde für eine solche Behandlung als nicht geeignet erachtet.
      • Cetuximab-Therapie allein oder in Kombination, es sei denn, der Patient wurde für eine solche Behandlung als nicht geeignet erachtet.
      • Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie kann nicht zur Definition eines früheren Behandlungsversagens herangezogen werden.

   3. Für Patienten mit Gebärmutterhalskrebs gilt folgende Definition für das Nichtansprechen auf eine zugelassene Therapie bei rezidivierender oder metastasierender Erkrankung:

      • Für alle Patienten: Tumor, der auf eine vorherige Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie nicht anspricht oder fortschreitet.
      • Für PD1-exprimierende Tumoren: Tumor, der auf eine vorherige PD-1/PD-L1-Therapie allein oder in Kombination nicht anspricht oder danach fortschreitet.

   4. Für Anal- und Peniskrebspatienten gilt als Nichtansprechen auf eine zugelassene Therapie bei rezidivierender oder metastasierender Erkrankung Folgendes:

      - Tumor, der auf eine vorherige Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie nicht anspricht oder fortschreitet.

   5. Bei Patienten mit Vulvakarzinom darf ein Patient nicht mehr für eine lokale/regionale Therapie in Frage kommen
6. Kann einen Wangenabstrich für eine HLA-Typisierung bereitstellen oder eine dokumentierte HLA-Typisierung aus einem zuvor durchgeführten Test zur Prüfung und Genehmigung durch den Sponsor einreichen.
7. Für Patienten, die sich einem Screening unterziehen, um eine RPTR-168:2-Therapie zu erhalten, müssen Patienten über archiviertes Tumorgewebe verfügen oder in der Lage sein, sich einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen, um Gewebe für HPV-Tests sowie eine Profilierung von DNA, RNA und Proteinen einzureichen. Die HPV-16 E6/E7-Positivität im Tumorgewebe des Patienten muss mithilfe eines validierten klinischen Testtests festgestellt werden, der in einem von CLIA/CAP akkreditierten Referenzlabor durchgeführt wird. Wenn dokumentierte Ergebnisse von HPV-16 E6/E7 aus einem früheren Test verfügbar sind, kann der Patient nach Prüfung und Genehmigung durch den Sponsor mit diesen Ergebnissen aufgenommen werden.

8. Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß mRECIST 1.1 haben, die durch radiologische Untersuchungen oder Tumorbeurteilungen bestimmt wird, die innerhalb von 2 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wurden.

   1. Wenn innerhalb von 2 Monaten vor Studienbeginn keine radiologischen Untersuchungen vorliegen, können nach dokumentierter Diskussion und Genehmigung durch den Sponsor andere Hinweise auf eine messbare Erkrankung als ausreichend angesehen werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
   2. Bitte beachten Sie, dass Patienten innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der Studientherapie eine radiologische/Tumorbeurteilung gemäß mRECIST v1.1 durchführen lassen müssen, um als Basis-Tumorbeurteilung des Patienten zu dienen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

10. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, vor Beginn der Studientherapie und einmal während der Studientherapie eine Tumorgewebeprobe abzugeben.

    1. Für die Tumorprobe vor der Dosis wird eine frische Tumorbiopsie vor Beginn der Studientherapie bevorzugt, es kann jedoch auch eine Archivprobe (innerhalb von ≤ 2 Monaten vor Beginn der Studientherapie entnommen) eingereicht werden.
    2. Für die Tumorprobe während der Behandlung muss der Patient bereit und in der Lage sein, eine frische Tumorbiopsie durchführen zu lassen, um Gewebe zur Abgabe zu entnehmen.

11. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden.
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu befolgen.

    Während des Screenings muss ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist.

12. Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Zuvor festgestellte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments oder Hilfsstoffe.
2. Vorliegen einer aktiven ZNS-Erkrankung und/oder einer karzinomatösen Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. mindestens vier Wochen lang keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung festgestellt wurden (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und kein Steroid erforderlich ist Behandlung für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn.
3. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig. Die Zielläsionen dürfen nicht bestrahlt werden.

4. Patient mit außerhalb des zulässigen Bereichs liegenden Laborwerten, definiert als:

   1. Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) <40 ml/min
   2. Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen sind, wenn Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 x ULN
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2 x ULN, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die ausgeschlossen sind, wenn ALT und AST > 3 x ULN. ALT und AST bis zum 5-fachen des ULN können mit dokumentierter Diskussion und Genehmigung des Sponsors in Betracht gezogen werden.
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≤1,0 x 109/L
   5. Absolute Lymphozytenzahl ≤0,5 x 109/L. Patienten mit ALC-Werten ≤ 0,5 x 109/L können nach Diskussion und Genehmigung durch den medizinischen Betreuer des Sponsors für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
   6. Thrombozytenzahl ≤75 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion für 2 Wochen
   7. Hämoglobin (Hgb) ≤9 g/dl ohne Erythrozytentransfusion für 2 Wochen

   8. Gerinnung (Prothrombinzeit [PT] oder International Normalised Ratio [INR] und partielle Thromboplastinzeit [PTT] oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT])

      - >1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT/INR und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

   9. Kalium-, Magnesium-, Kalzium- oder Phosphatanomalie > Grad 1 (CTCAE v5.0) trotz geeigneter oraler Ersatztherapie:
   10. Serumtriglyceride >500 mg/dL aufgrund möglicher Störungen der Zelltrennungsmethoden
5. Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad ≥2), unkontrollierte Hypertonie oder klinisch signifikante Arrhythmie.
6. Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris <6 Monate vor Studienbeginn.

7. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

   1. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
   2. Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich einschreiben.
8. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
9. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.

10. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

11. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

12. Dokumentierte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

    Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

13. Eine andere bösartige Erkrankung als die, die in dieser Studie behandelt wird, dürfte nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigen.
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Patienten, die eine chronische Behandlung mit systemischer Steroidtherapie benötigen, mit Ausnahme von Ersatzdosis-Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz. Topische, inhalative, nasale oder ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
16. Patienten, die eine systemische Behandlung mit anderen immunsuppressiven Medikamenten erhalten.
17. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

18. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn (Mediastinoskopie, Einführung eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einführung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe).

    Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

19. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats ein Prüfpräparat oder -gerät verwendet.

    Hinweis: Patienten, die an einer anderen Prüfstudie teilnehmen oder eine Standardbehandlung erhalten, können der Zusendung von archiviertem Tumorgewebe zu Testzwecken (z. B. zur Beurteilung des HPV-16-E6/E7-Status) zustimmen.

20. Vorliegen einer Toxizität ≥ Grad 2 (CTCAE v5.0) aufgrund einer vorherigen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ Grad 3 [CTCAE v5.0]) aufgrund einer früheren Krebsbehandlung.

    A. Patienten, die PD-1/PD-L1, CTLA-4 oder andere immunmodulatorische Antikörper aufgrund von irAE ≥ Grad 3 absetzen mussten, können nach Rücksprache mit dem Sponsor einbezogen werden.

21. Patienten, die zuvor T-Zell-Krebs-Impfstoffe und T-Zell-Therapien erhalten haben, sind ausgeschlossen.
22. Wurde zuvor einer allogenen HSCT unterzogen
23. Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung, die es ausschließen würde, 4–6 Wochen nach der Apherese auf die Studientherapie zu warten.
24. Vorherige Therapie mit PD-1/PDL-1, CTLA-4 oder anderen immunmodulatorischen Antikörperinhibitoren ≤2 Wochen vor dem Aphereseverfahren.

25. Systemische Krebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen; je nachdem, was zuerst eintritt, vor dem Aphereseverfahren.

    1. Systemische Zytostatika mit erheblicher verzögerter Toxizität, z.B. Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe, ≤6 Wochen vor Studienbeginn.
    2. Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
26. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
27. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
28. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.