RPTR-168 u pacjentów ze szczepem 16 wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV-16) E6/E7 z dodatnimi nowotworami i czerniakiem

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
3. Wiek ≥18 lat.

4. Pacjenci muszą mieć jeden z następujących potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie, nawrotowych/opornych na leczenie i przerzutowych lub miejscowo zaawansowanych typów guzów litych, a ich choroba musi postępować pomimo wszystkich odpowiednich terapii leczniczych lub przedłużających życie, chyba że nie tolerują tych terapii lub odmówiły standardowego leczenia.

   1. Czerniak złośliwy do terapii RPTR-168:1. Pacjenci z czerniakiem poza skórą muszą mieć nowotwór z dodatnim wynikiem PRAME, co zostało określone przez wykwalifikowane laboratorium. W przypadku pacjentów z nowotworami PRAME-ujemnymi, Badacz musi skonsultować się z monitorem medycznym Sponsora, czy dany pacjent nadaje się do włączenia.
   2. Guzy HPV-16 E6/E7 dodatnie do terapii RPTR-168:2.

5. Brak odpowiedzi na standardowe leczenie lub brak odpowiednich terapii (na podstawie oceny badacza).

   1. W przypadku pacjentów z czerniakiem definicja braku odpowiedzi na zatwierdzoną terapię choroby nawrotowej lub przerzutowej jest następująca:

      • Guz oporny na leczenie lub postępujący po uprzednim leczeniu PD-1/PD-L1 samym lub w skojarzeniu z lekiem anty-CTLA-4, chyba że pacjent został uznany za niekwalifikującego się do takiego leczenia.
      • Jeśli pacjent ma BRAF V600E/K-dodatni, musi otrzymać zatwierdzony schemat ukierunkowany na BRAF przed włączeniem do badania, chyba że pacjent został uznany za niekwalifikującego się do takiego leczenia.
      • Wcześniejsza terapia adjuwantowa nie może być wykorzystana do określenia niepowodzenia wcześniejszego leczenia.

   2. W przypadku pacjentów z rakiem głowy i szyi definicją braku odpowiedzi na standardową terapię jest guz oporny na leczenie lub progresja po zatwierdzonej terapii pierwszego i drugiego rzutu choroby przerzutowej lub nawrotowej, obejmującej co najmniej jedno z poniższych:

      • Terapia PD-1/PD-L1 samodzielnie lub w skojarzeniu, chyba że pacjent został uznany za niekwalifikującego się do takiego leczenia.
      • Terapia cetuksymabem w monoterapii lub w skojarzeniu, chyba że pacjent został uznany za niekwalifikującego się do takiego leczenia.
      • Wcześniejsza terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa nie może być wykorzystana do określenia niepowodzenia wcześniejszego leczenia.

   3. W przypadku pacjentek z rakiem szyjki macicy definicja braku odpowiedzi na zatwierdzoną terapię choroby nawrotowej lub przerzutowej jest następująca:

      • Dla wszystkich pacjentów: Guz oporny na leczenie lub postępujący po uprzednim leczeniu chemioterapią opartą na platynie.
      • W przypadku guzów wykazujących ekspresję PD1: Guz oporny na leczenie lub postępujący po wcześniejszym leczeniu PD-1/PD-L1 samym lub w połączeniu.

   4. W przypadku pacjentów z rakiem odbytu i prącia definicja braku odpowiedzi na zatwierdzoną terapię choroby nawrotowej lub przerzutowej jest następująca:

      - Nowotwór oporny na leczenie lub postępujący po uprzednim leczeniu chemioterapią opartą na platynie.

   5. W przypadku pacjentów z rakiem sromu pacjentka nie może już być kandydatem do terapii miejscowej/regionalnej
6. Możliwość dostarczenia wymazu z policzka w celu poddania go typowaniu HLA lub przedłożenia udokumentowanego typowania HLA z wcześniej przeprowadzonego testu do przeglądu i zatwierdzenia przez Sponsora.
7. W przypadku pacjentów poddawanych badaniom przesiewowym w celu otrzymania terapii RPTR-168:2, pacjenci muszą posiadać archiwalną tkankę guza lub być w stanie przejść świeżą biopsję guza w celu poddania tkanki testom HPV, a także profilowaniu DNA, RNA i białek. Pozytywny wynik HPV-16 E6/E7 w tkance nowotworowej pacjenta należy ustalić za pomocą zwalidowanego testu klinicznego przeprowadzonego w laboratorium referencyjnym akredytowanym przez CLIA/CAP. Jeśli dostępne są udokumentowane wyniki testu HPV-16 E6/E7 z poprzedniego testu, pacjenta można zarejestrować na podstawie tych wyników po sprawdzeniu i zatwierdzeniu przez sponsora.

8. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z mRECIST 1.1, określoną na podstawie ocen radiologicznych lub ocen guza uzyskanych w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania.

   1. Jeśli nie ma dostępnych wcześniejszych ocen radiologicznych w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem badania, inne dowody mierzalnej choroby można uznać za wystarczające do spełnienia tego kryterium po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu przez Sponsora.
   2. Należy pamiętać, że pacjenci muszą przejść ocenę radiologiczną/ocenę nowotworu zgodnie z mRECIST v1.1 w ciągu 28 dni przed otrzymaniem badanej terapii, która posłuży jako wyjściowa ocena guza u pacjenta.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

10. Pacjent musi chcieć i być w stanie dostarczyć próbkę tkanki nowotworowej przed rozpoczęciem badanej terapii i raz w trakcie badanej terapii.

    1. W przypadku próbki guza przed podaniem dawki preferowana jest świeża biopsja guza uzyskana przed rozpoczęciem badanej terapii, ale można również przesłać próbkę archiwalną (pobraną w ciągu ≤ 2 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii).
    2. W przypadku próbki guza w trakcie leczenia pacjent musi wyrazić chęć i możliwość wykonania świeżej biopsji guza w celu pobrania tkanki do przedłożenia.

11. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowana jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę.
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Podczas badania przesiewowego należy wykonać test ciążowy z surowicy, aby potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży.

12. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Wcześniej stwierdzona nadwrażliwość na składniki badanego leku lub substancje pomocnicze.
2. Obecność czynnej choroby OUN i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają sterydów leczenia przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania.
3. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy. Docelowych zmian chorobowych nie wolno napromieniać.

4. Pacjent z wartościami laboratoryjnymi poza zakresem zdefiniowanymi jako:

   1. Klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony) <40 ml/min
   2. Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy są wykluczeni, jeśli bilirubina całkowita >3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia >1,5 x GGN
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór, którzy są wykluczani, jeśli ALT i AspAT >3 x GGN. AlAT i AspAT do 5x ULN można rozważyć po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu przez sponsora.
   4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤1,0 x 109/l
   5. Bezwzględna liczba limfocytów ≤0,5 x 109/l. Pacjentów z liczbą ALC ≤0,5 x 109/l można rozważyć włączenie po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego sponsora.
   6. Liczba płytek krwi ≤75 x 109/l przy braku transfuzji płytek krwi przez 2 tygodnie
   7. Hemoglobina (Hgb) ≤9 g/dl brak transfuzji krwinek czerwonych przez 2 tygodnie

   8. Koagulacja (czas protrombinowy [PT] lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT] lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT])

      - >1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT/INR i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

   9. Nieprawidłowe stężenie potasu, magnezu, wapnia lub fosforanów > stopnia 1 (CTCAE v5.0) pomimo odpowiedniej doustnej terapii zastępczej:
   10. Stężenie triglicerydów w surowicy >500 mg/dl z powodu potencjalnego zakłócenia metod rozdzielania komórek
5. Klinicznie istotna i (lub) niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotna arytmia.
6. Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna <6 miesięcy przed włączeniem do badania.

7. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

   1. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
   2. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani.
8. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
9. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

11. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

12. Udokumentowana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrycie HCV RNA [jakościowo]).

    Uwaga: Nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

13. W opinii badacza choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu może zakłócać ocenę skuteczności.
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
15. Pacjenci wymagający przewlekłego leczenia steroidoterapią ogólnoustrojową, inną niż steroidoterapia w dawkach zastępczych w przebiegu niedoczynności kory nadnerczy. Dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne, donosowe lub do oczu.
16. Pacjenci otrzymujący leczenie ogólnoustrojowe jakimkolwiek innym lekiem immunosupresyjnym.
17. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

18. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania (mediastinoskopia, wprowadzenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego i wprowadzenie sondy do karmienia nie są uważane za poważną operację).

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.

19. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badany środek lub urządzenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Pacjenci uczestniczący w innym badaniu naukowym lub otrzymujący standardową opiekę mogą wyrazić zgodę na przesłanie archiwalnej tkanki guza do badań (np. w celu oceny statusu HPV-16 E6/E7).

20. Obecność toksyczności ≥ stopnia 2 (CTCAE v5.0) z wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które są wykluczone, jeśli stopnia ≥ 3 [CTCAE v5.0]) z powodu wcześniejszego leczenia raka.

    A. Pacjenci, którzy musieli przerwać PD-1/PD-L1, CTLA-4 lub inne przeciwciała immunomodulujące z powodu irAE stopnia ≥ 3, mogą zostać włączeni po omówieniu ze Sponsorem.

21. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej szczepionki przeciwnowotworowe z użyciem komórek T i terapie z użyciem komórek T są wykluczeni.
22. Przeszedł wcześniej allogeniczny HSCT
23. Pacjenci z szybko postępującą chorobą, która wyklucza czekanie 4-6 tygodni po aferezie na otrzymanie badanej terapii.
24. Wcześniejsza terapia PD-1/PDL-1, CTLA-4 lub innymi inhibitorami przeciwciał immunomodulujących ≤2 tygodnie przed zabiegiem aferezy.

25. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni; w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przed procedurą aferezy.

    1. Ogólnoustrojowe środki cytotoksyczne, które mają znaczną opóźnioną toksyczność, np. mitomycyna C i nitrozomoczniki, ≤6 tygodni przed włączeniem do badania.
    2. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
26. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
27. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkadzać we współpracy z wymaganiami badania.
28. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.