RPTR-168 en pacientes con tumores y melanoma positivos para la cepa 16 del virus del papiloma humano (VPH-16) E6/E7

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.
3. Edad ≥18 años.

4. Los pacientes deben tener uno de los siguientes tipos de tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente, recidivantes/refractarios y metastásicos o localmente avanzados y su enfermedad debe haber progresado a pesar de todos los tratamientos curativos o de prolongación de la vida apropiados, a menos que sean intolerantes a estas terapias o han rechazado el tratamiento estándar.

   1. Melanoma maligno para terapia con RPTR-168:1. Los pacientes con melanoma no cutáneo deben tener un tumor PRAME positivo, según lo determine un laboratorio calificado. Para pacientes con tumores PRAME negativos, el investigador debe consultar con el monitor médico del patrocinador sobre la idoneidad de un paciente individual para la inscripción.
   2. Tumores HPV-16 E6/E7 positivos para terapia RPTR-168:2.

5. Falta de respuesta a la terapia estándar, o para quienes no hay terapias adecuadas disponibles (según el criterio del Investigador).

   1. Para los pacientes con melanoma, la definición de falta de respuesta a una terapia aprobada para la enfermedad recurrente o metastásica es la siguiente:

      • Tumor refractario o que progresa después de una terapia previa con PD-1/PD-L1 sola o en combinación con un agente anti-CTLA-4, a menos que se considere que el paciente no es elegible para dicho tratamiento.
      • Si un sujeto es BRAF V600E/K positivo, debe haber recibido un régimen dirigido a BRAF aprobado antes de ingresar al estudio, a menos que se considere que el paciente no es elegible para dicho tratamiento.
      • La terapia adyuvante previa no se puede utilizar para definir el fracaso del tratamiento previo.

   2. Para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, la definición de falta de respuesta a la terapia estándar es el tumor refractario o que progresa después de la terapia de primera y segunda línea aprobada para la enfermedad metastásica o recurrente que consiste en uno o más de los siguientes:

      • Terapia PD-1/PD-L1 sola o en combinación a menos que se considere que el paciente no es elegible para dicho tratamiento.
      • Terapia con cetuximab solo o en combinación, a menos que se considere que el paciente no es elegible para dicho tratamiento.
      • La terapia adyuvante o neoadyuvante previa no se puede utilizar para definir el fracaso del tratamiento previo.

   3. Para las pacientes con cáncer de cuello uterino, la definición de falta de respuesta a una terapia aprobada para la enfermedad recurrente o metastásica es la siguiente:

      • Para todos los pacientes: Tumor refractario o que progresa después de un tratamiento previo con quimioterapia basada en platino.
      • Para tumores que expresan PD1: Tumor refractario o que progresa después de una terapia previa con PD-1/PD-L1 sola o en combinación.

   4. Para los pacientes con cáncer anal y de pene, la definición de falta de respuesta a una terapia aprobada para la enfermedad recurrente o metastásica es la siguiente:

      - Tumor refractario o que progresa después de un tratamiento previo con quimioterapia basada en platino.

   5. Para las pacientes con cáncer de vulva, la paciente ya no debe ser candidata para la terapia local/regional.
6. Capaz de proporcionar un hisopo bucal para someterse a la tipificación HLA, o enviar la tipificación HLA documentada de una prueba realizada previamente, para que el Patrocinador la revise y apruebe.
7. Para los pacientes que se someten a exámenes de detección para recibir la terapia con RPTR-168:2, los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo o poder someterse a una biopsia de tumor fresco para enviar tejido para la prueba de VPH, así como perfiles de ADN, ARN y proteínas. La positividad de HPV-16 E6/E7 en el tejido tumoral del paciente debe establecerse mediante un ensayo de ensayo clínico validado realizado en un laboratorio de referencia acreditado por CLIA/CAP. Si los resultados documentados de HPV-16 E6/E7 están disponibles de una prueba anterior, el paciente puede inscribirse usando estos resultados después de la revisión y aprobación del Patrocinador.

8. Los pacientes deben tener enfermedad medible según mRECIST 1.1 según lo determinado por evaluaciones radiológicas o evaluaciones tumorales obtenidas dentro de los 2 meses anteriores al ingreso al estudio.

   1. Si no hay evaluaciones radiológicas preexistentes disponibles dentro de los 2 meses anteriores al ingreso al estudio, otra evidencia de enfermedad medible puede considerarse suficiente para cumplir con este criterio luego de una discusión documentada y la aprobación del patrocinador.
   2. Tenga en cuenta que los pacientes deben tener una evaluación radiológica/tumoral según mRECIST v1.1 dentro de los 28 días anteriores a recibir la terapia del estudio para que sirva como evaluación tumoral inicial del paciente.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.

10. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral antes del inicio de la terapia del estudio y una vez durante la terapia del estudio.

    1. Para la muestra de tumor previa a la dosis, se prefiere una biopsia de tumor reciente obtenida antes del inicio de la terapia del estudio, pero se puede enviar una muestra de archivo (recolectada dentro de ≤ 2 meses antes del inicio de la terapia del estudio).
    2. Para la muestra de tumor durante el tratamiento, el paciente debe estar dispuesto y ser capaz de someterse a una biopsia de tumor fresco para recolectar tejido para enviarlo.

11. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No una mujer en edad fértil (WOCBP), definida como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas.
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Se debe realizar una prueba de embarazo en suero durante la selección para confirmar que la paciente no está embarazada.

12. Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Hipersensibilidad previamente identificada a componentes del tratamiento del estudio o excipientes.
2. Presencia de enfermedad activa del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de esteroides tratamiento durante al menos 14 días antes del ingreso al estudio.
3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC. Las lesiones diana no deben irradiarse.

4. Paciente que tiene valores de laboratorio fuera de rango definidos como:

   1. Aclaramiento de creatinina (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) <40 ml/min
   2. Bilirrubina total >1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que se excluyen si la bilirrubina total >3,0 x LSN o la bilirrubina directa >1,5 x LSN
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >2 x ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado, que se excluyen si ALT y AST >3 x ULN. Se pueden considerar ALT y AST hasta 5x ULN con discusión documentada y aprobación del patrocinador.
   4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤1,0 x 109/L
   5. Recuento absoluto de linfocitos ≤0,5 x 109/L. Se puede considerar la inclusión de pacientes con recuentos de ALC ≤0,5 x 109/L después de la discusión y aprobación por parte del monitor médico patrocinador.
   6. Recuento de plaquetas ≤75 x 109/L ausencia de transfusión de plaquetas durante 2 semanas
   7. Hemoglobina (Hgb) ≤9 g/dL sin transfusión de glóbulos rojos durante 2 semanas

   8. Coagulación (tiempo de protrombina [PT] o índice internacional normalizado [INR] y tiempo de tromboplastina parcial [PTT] o tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT])

      - >1,5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT/INR y PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

   9. Anomalía de potasio, magnesio, calcio o fosfato > Grado 1 (CTCAE v5.0) a pesar de la terapia de reemplazo oral adecuada:
   10. Triglicéridos séricos >500 mg/dL debido a la posible interferencia con los métodos de separación celular
5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥2 de la New York Heart Association [NYHA]), hipertensión no controlada o arritmia clínicamente significativa.
6. Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable <6 meses antes del ingreso al estudio.

7. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   1. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
   2. Se permite la inscripción de pacientes con vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
8. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio.

10. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

    Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

11. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

12. Antecedentes documentados de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN [cualitativo] del VHC).

    Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

13. Se espera que una enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio, interfiera con la evaluación de la eficacia en opinión del investigador.
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
15. Pacientes que requieren tratamiento crónico con esteroides sistémicos, que no sean esteroides de dosis de reemplazo en el contexto de insuficiencia suprarrenal. Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftálmicos.
16. Pacientes que reciben tratamiento sistémico con cualquier otra medicación inmunosupresora.
17. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

18. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio (la mediastinoscopia, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor).

    Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

19. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un agente o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    Nota: Los pacientes que participen en otro estudio de investigación, o que reciban un tratamiento de atención estándar, pueden dar su consentimiento para que se envíe tejido tumoral de archivo para su análisis (p. ej., para evaluar el estado de HPV-16 E6/E7).

20. Presencia de toxicidad de ≥ Grado 2 (CTCAE v5.0) de la terapia previa (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si son ≥ Grado 3 [CTCAE v5.0]) debido a un tratamiento previo contra el cáncer.

    a. Los pacientes que debieron suspender PD-1/PD-L1, CTLA-4 u otros anticuerpos inmunomoduladores debido a irAE de grado ≥ 3 pueden incluirse luego de discutirlo con el patrocinador.

21. Se excluyen los pacientes que recibieron vacunas contra el cáncer de células T y terapias de células T anteriormente.
22. Se ha sometido a HSCT alogénico previo
23. Pacientes con enfermedad de progresión rápida que impediría esperar de 4 a 6 semanas después de la aféresis para recibir la terapia del estudio.
24. Terapia previa con PD-1/PDL-1, CTLA-4 u otros inhibidores de anticuerpos inmunomoduladores ≤2 semanas antes del procedimiento de aféresis.

25. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 5 vidas medias o 2 semanas; lo que ocurra primero, antes del procedimiento de aféresis.

    1. Agentes citotóxicos sistémicos que tienen una toxicidad retardada importante, p. mitomicina C y nitrosoureas, ≤6 semanas antes del ingreso al estudio.
    2. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
26. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
27. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
28. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.