Klinische First-in-Human (FIH)-Studie zu NM8074 bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren bis einschließlich 60 Jahren
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 kg/m2 und 32 kg/m2 einschließlich und mindestens 50 kg wiegen
• QT-Intervall (Fridericias Korrektur [QTcF]); QTcF ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen beim Screening und vor der Verabreichung am Aufnahmetag -1
• Bereit und in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben und den Studienbesuchsplan einzuhalten
• In guter allgemeiner Gesundheit, wie durch die Überprüfung der Krankengeschichte durch den Ermittler, begleitende Medikamente, körperliche Untersuchung, klinische Labortests und EKG-Auswertungen festgestellt
• Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von NM8074 Barriereverhütung (Männerkondom) zu verwenden und kein Sperma zu spenden. Barriereverhütung ist auch bei dokumentierter ärztlicher Beurteilung des Operationserfolges einer Vasektomie erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Empfängnisverhütung1 oder eine akzeptable Empfängnisverhütung wie unten definiert anwenden, beginnend mit dem Screening und fortgesetzt bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von NM8074. Weibliche Probanden dürfen während der Screening- und Behandlungsperioden und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von NM8074 keine Eizellen spenden

Hochwirksame Verhütungsmethoden für Frauen sind wie folgt:

A. Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung: i. Orale Kontrazeptiva (z. B. oral, injiziert, implantiert) oder intrauterin ii. Intravaginal iii. Transdermal b. Hormonelle Verhütung nur mit Progesteron in Verbindung mit Ovulationshemmung: i. Mündlich ii. Injizierbar iii. Implantierbar c. Intrauterinpessar d. Intrauterines hormonfreisetzendes System e. Beidseitiger Tubenverschluss/Tubenligatur (oder vergleichbares Verfahren)

• Frauen im nicht gebärfähigen Alter

  A. Postmenopausal: i. 12 ununterbrochene Monate mit natürlicher (spontaner) Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache und einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum

  • 40 mIE/ml ii. 6 Wochen nach chirurgischer bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie b. Post-Hysterektomie
• Sexuelle Abstinenz Probanden, die aufgrund der Wahl des Lebensstils der Probanden echte Abstinenz praktizieren (d. h. die Probanden sollten nicht nur zum Zwecke der Studienteilnahme abstinent werden), sind von den Verhütungsanforderungen befreit. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Bei Probanden, die echte Abstinenz praktizieren, müssen die Probanden vor dem Screening mindestens 6 Monate abstinent sein und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zum Ende der Studie abstinent zu bleiben.
• Gleichgeschlechtliche Beziehungen Für Personen, die ausschließlich in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, gelten keine Verhütungsvorschriften. Ein Proband in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) muss zustimmen, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis zum Ende der Studie keine heterosexuelle Beziehung einzugehen
• Hat die MenB Bexsero®-Impfung gegen Neisseria meningitidis Serogruppe B (bestehend aus 2 intramuskulären Injektionen im Abstand von 30 Tagen) mit der ersten Injektion mindestens 45 Tage vor Beginn des Studienmedikaments und der zweiten Injektion nicht später als 15 Tage vor dem Studienmedikament erhalten Initiierung und/oder liefert eine Dokumentation einer positiven Titerreaktion, die eine Wiederholungsimpfung ausschließt
• Hat die MenACWY Menactra® Polysaccharid-Diphtherie-Toxoid-Konjugat-Impfstofflösung gegen Neisseria meningitidis der Serogruppen A, C, Y und W-135 (bestehend aus 1 intramuskulären Injektion) mindestens 45 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit Bestätigung des von PI akzeptablen Ansprechens erhalten, und/oder liefert eine Dokumentation einer positiven Titerreaktion, die eine erneute Impfung ausschließt
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und Check-In für alle weiblichen Probanden
• Nur Nichtraucher werden bei der Einschreibung für die Studie bevorzugt. Sollte es an verfügbaren gesunden Freiwilligen mangeln, werden leichte Raucher (~10 Zigaretten/Tag) akzeptiert

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die planen, im Verlauf der Studie in endemische Gebiete gemäß der Definition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) für Meningokokken-Meningitis zu reisen
• Hat eine derzeit aktive systemische Infektion, die Antibiotika, Antimykotika, Antiparasitika oder antivirale Medikamente erfordert. Jede Infektion vor Eintritt in die Studie muss 1 Monat vor dem Screening-Besuch geheilt worden sein
• Positiver QuantiFERON®-TB-Test, der innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung auf eine mögliche Tuberkulose (TB)-Infektion, eine aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion hinweist
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Meningokokken-/Pneumokokken-/Gonokokken-Erkrankungen
• Kontraindikation für den Erhalt eines Meningokokken-Impfstoffs, einschließlich schwerer (lebensbedrohlicher) allergischer Reaktionen auf eine frühere Dosis eines Impfstoffs gegen Meningokokken der Serogruppe B; schwere (lebensbedrohliche) Allergie gegen einen Impfstoffbestandteil; frühere Diagnose des Guillain-Barré-Syndroms
• Anamnese einer unerklärlichen, wiederkehrenden Infektion; oder Infektion, die eine Behandlung mit systemischen Antibiotika innerhalb der letzten 90 Tage vor der Verabreichung erfordert
• Vorgeschichte von latenter oder aktiver Tuberkulose oder Exposition gegenüber endemischen Gebieten innerhalb von 8 Wochen vor dem beim Screening durchgeführten Tuberkulosetest
• Klinisch signifikante Anomalien im Urin bei der Urinanalyse, um dem Ermittler Ermessen zu ermöglichen und Disqualifikationen für geringfügige Befunde ohne Bedeutung wie Schleim im Urin zu verhindern
• Einer der folgenden hämatologischen Tests: Hämoglobin; gesamte weiße Blutkörperchen (gesamte WBC); absolute Neutrophile; und Thrombozyten außerhalb des Laborreferenzbereichs beim Screening und Tag -1
• Abnormale Urintests: Klinisch signifikante Anomalien im Urin bei der Urinanalyse“, um dem Ermittler Ermessen zu ermöglichen und Disqualifikationen für geringfügige Befunde ohne Bedeutung wie Schleim im Urin zu verhindern
• Vorgeschichte einer kontinuierlichen topischen/inhalativen oder systemischen Steroidanwendung > 1 Monat oder Vorgeschichte einer inhalativen oder topischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 90 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Hat eine Vorgeschichte oder aktive Herzerkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie oder klinisch signifikante Befunde im EKG
• Hat Asthma oder eine andere schwere Atemwegserkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die täglich verschreibungspflichtige Medikamente oder vorherige Besuche in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Hat eine Vorgeschichte von soliden Organtransplantationen; oder eine Nieren-, neurologische, Stoffwechsel- oder andere Organsystemerkrankung hat, die nach Ansicht des Ermittlers eine Teilnahme an dieser Studie ausschließt
• Hat eine klinisch signifikante Lebererkrankung oder Transaminase (Alanin-Aminotransferase [ALT] und Aspartat-Aminotransferase [AST]-Spiegel > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN), gemessen am Screening und am Tag 1
• Hat Gesamtbilirubinspiegel > 1,5x ULN, gemessen beim Screening
• Hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <70 ml/Minute/1,73 m2 gemessen beim Screening (gemessen mit Kreatinin-Clearance oder Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI))
• Hat einen abnormalen Laborbefund oder Vitalzeichen außerhalb der angegebenen normalen Parameter beim Screening-Besuch, der vom PI als klinisch signifikant beurteilt wird
• Hat eine klinisch signifikante EKG-Abnormalität beim Screening oder Check-In
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Hilfsstoffe von NM8074
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Hat eine Körpertemperatur > 99,5 °F (37,5 °C) Fieber verbunden mit einer symptomatischen viralen oder bakteriellen Infektion) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis
• Hat eine immunologische Störung wie, aber nicht beschränkt auf, Human Immunodeficiency Virus (HIV); erworbenes oder angeborenes Immunschwächesyndrom; Autoimmunerkrankungen, wie, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis oder seronegative Spondyloarthropathien; oder jede akute oder chronische Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Aufnahme verschriebene Medikamente eingenommen oder plant, während der Studie verschriebene Medikamente einzunehmen (mit Ausnahme von hormonellen Verhütungsmitteln)
• Teilnahme an einer experimentellen Therapie mit kleinen Molekülen oder Nicht-Antikörpermolekülen innerhalb von 60 Tagen vor der Dosierung an Tag 1
• Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung. Spende oder Blutverlust (ohne beim Screening entnommenes Volumen) von mehr als 50 ml Blut innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung oder mehr als 499 ml Blut innerhalb von 56 Tagen nach der Verabreichung
• Immunisierung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff 1 Monat vor der Verabreichung oder geplante Impfung während des Studienverlaufs (mit Ausnahme der im Studienprotokoll vorgesehenen Impfung)
• Vorgeschichte des Konsums illegaler Freizeitdrogen innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
• Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Aufnahme rezeptfreie Arzneimittel, einschließlich Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel, verwendet oder beabsichtigt, sie während der Studie zu verwenden (mit Ausnahme der zugelassenen Tagesdosen von Paracetamol, Ibuprofen oder Aspirin für die Behandlung kleiner Beschwerden)
• Nimmt derzeit an irgendeiner anderen Art von klinischer Studie teil
• Wurde zuvor randomisiert und aus dieser Studie zurückgezogen
• Hat aktiven Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der 6 Monate vor der Randomisierung oder hat während des Screening-Besuchs ein positives Ergebnis beim Urin-Drogen- oder Atemalkohol-Screening. Der Konsum von Alkohol ist 48 Stunden vor dem Check-in und während der Entbindung verboten.
• Probanden mit Anamnese, Erkrankungen oder Risiken, die nach Ansicht des Prüfarztes die vollständige Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können, ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellen oder die Bewertung verfälschen Gegenstand oder Ergebnis der Studie