Eine Phase-II-Studie zum Testen der Wirksamkeit von AB928 (Dualer Adenosinrezeptor-Antagonist) und AB122 (ein PD1-Checkpoint-Inhibitor) in Kombination mit Kurzzeit-Strahlentherapie und Konsolidierungschemotherapie bei Rektumkarzinom. (PANTHER)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Rektums
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• cT3N0 oder cT1-3N1
• 5 cm vom Analrand entfernt
• Rektumkarzinom, das einer totalen mesorektalen Exzision zugänglich ist
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen
• Keine vorherige Beckenstrahlentherapie
• Keine vorherige Chemotherapie oder Operation bei Rektumkarzinom
• Keine Infektionen, die eine systemische Antibiotikabehandlung erfordern
• Hgb > 8,0 gm/dl, PLT > 150.000/mm3, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, AST ≤ Obergrenze des Normalwerts, ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Weibliche Teilnehmer oder reproduktives Potenzial, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause, müssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen ab Beginn der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Etrumadenant-Dosis, 90 Tage nach der letzten abstinent bleiben (auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden Dosis von Zimberelimab, je nachdem, welche länger ist
• Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen eine Schwangerschaft negativ ist (Urin oder Blut) und die sich bereit erklären, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine Frau im gebärfähigen Alter wird durch eine Frau definiert, die biologisch in der Lage ist, schwanger zu werden. Zuverlässige Empfängnisverhütung sollte ab dem Studienscreening angewendet werden und muss während der gesamten Studie fortgesetzt werden.
• Auch männliche Probanden müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierendes Rektumkarzinom
• Primärer inoperabler Rektumkrebs ist definiert als ein primärer Rektumtumor, der entweder auf der Grundlage einer körperlichen Untersuchung oder einer MRT des Beckens als adhärent oder fixiert an angrenzenden Beckenstrukturen angesehen wird (eine En-bloc-Resektion wird mit negativen Rändern nicht erreicht).
• ≥4 regionale Lymphknoten mit jeweils ≥10 mm im MRT des Beckens
• Verdacht auf T4-Tumor
• Beteiligter radialer Rand
• Serum-Kreatininspiegel > 1,5x die Obergrenze des Normalwerts
• Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie des Beckens erhalten haben
• QTc ≥480 ms unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia

• Aufgrund des potenziellen Risikos für Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant dürfen die Teilnehmer Folgendes nicht gehabt haben:

  • Behandlung mit bekannten BCRP-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn und während der Studienbehandlung
  • Behandlung mit bekannten P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung
  • Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Jeder gastrointestinale Zustand, der die Einnahme von oralen Medikamenten ausschließen würde (z. B. Schluckbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Malabsorption)
• Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf den Adenosin-Weg abzielt
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit einer Vorgeschichte von arteriellen thrombotischen Ereignissen innerhalb der letzten 6 Monate, - Patienten mit anderen gleichzeitigen medizinischen oder psychiatrischen Zuständen oder Krankheiten, die sie nach Einschätzung des Prüfarztes zu ungeeigneten Kandidaten für die Teilnahme an dieser Studie machen würden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom.
• Patienten mit thrombotischen Episoden in der Vorgeschichte, wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, MI oder CVA, die mehr als 6 Monate vor der Aufnahme aufgetreten sind, können für die Teilnahme am Protokoll in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, sie erhalten stabile Dosen einer Antikoagulanzientherapie. Patienten, die wegen Vorhofflimmern oder anderen Erkrankungen antikoaguliert sind, können teilnehmen, sofern sie eine stabile Dosis der Antikoagulanzientherapie erhalten.
• Patienten, die eine andere Antikrebs- oder experimentelle Therapie erhalten. Keine anderen experimentellen Therapien (einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung, Antikörpertherapie, Immuntherapie, Gentherapie, Impfstofftherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, Thalidomid, monoklonaler Anti-VEGF/Flk-1-Antikörper oder andere experimentelle Arzneimittel). Art sind erlaubt, während der Patient das Studienmedikament erhält.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und bis zu vier Wochen nach der Studie zu vermeiden.