Französische Bewertung der MRD durch Flüssigbiopsien bei kolorektalen Patienten mit Lebermetastasen (FRENCH.MRD.CRLM)

FRECNH.MRD.CRLM ist Teil von WP3 des übergreifenden GUIDE.MRD-Projekts. Jeder Studienstuhl verfügt über ein lokales Protokoll für klinische Studien, in dem Patienten rekrutiert werden. Nach Abschluss der Rekrutierung werden die Proben im Rahmen des GUIDE.MRD-Konsortiums analysiert.

Das übergeordnete Ziel von GUIDE.MRD besteht darin, den klinischen Nutzen der ctDNA-Analyse zu untersuchen, um die Wahl multimodaler Therapien prospektiv vorherzusagen und zu steuern. Die grundlegenden Schritte zur Erreichung dieses Ziels sind die Bewertung und das Benchmarking der zahlreichen verfügbaren ctDNA-Diagnostika, um die am besten geeigneten Tests für die klinische Anwendung zu ermitteln. Klinische Proben werden verwendet, um die ctDNA-Diagnostik zu vergleichen und ihre tatsächliche klinische Leistung zu bewerten. Die Proben sollten klinische Situationen widerspiegeln, in denen die ctDNA-Diagnostik besonders nützlich ist, z. B. postoperativ, postadjuvant, während der Chemotherapie und im Längsschnitt während der Überwachung nach der Behandlung. In diesen Situationen könnte die ctDNA-Diagnostik eingesetzt werden, um entweder das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (im Falle einer MRD nach einer Operation) oder um einen Rückfall frühzeitig zu erkennen. Basierend auf ctDNA-Informationen könnte die medizinische Behandlung geändert werden oder die Radiologie könnte genutzt werden, um den Ort der Resterkrankung aufzudecken.

Der Grundgedanke der klinischen Beobachtungsstudie FRENCH.MRD.CRLM besteht darin, prospektiv die klinischen Proben zu sammeln, die zur Beurteilung der Leistung der ctDNA-Diagnostik bei Darmkrebs (CRC) erforderlich sind. Es gibt zwei Hauptszenarien, in denen die ctDNA-Diagnostik bei CRC nützlich ist:

Metastasiertes Darmkrebs mit isolierten Lebermetastasen. Metastasiertes CRC mit Lebermetastasen ist ein einzigartiger Tumortyp, da die chirurgische Resektion oder vollständige Ablation der Metastasen der Standard der Behandlung ist. Bei praktisch allen anderen Tumorarten wird die Resektion von Lebermetastasen nur im Rahmen klinischer Studien oder in außergewöhnlichen klinischen Fällen in Betracht gezogen. Im Gegensatz dazu werden Resektionen oder Ablationen kolorektaler Lebermetastasen (CRLM) routinemäßig mit kurativer Absicht durchgeführt, und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei etwa 50 %. Die meisten Rückfälle treten innerhalb von drei Jahren nach dem operativen Eingriff auf. Der klinische Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie ist derzeit umstritten, da nur begrenzte Daten aus randomisierten kontrollierten Studien und aktuelle Ergebnisse vorliegen, die auf ein schlechteres Gesamtüberleben (OS) bei Patienten hinweisen, die eine adjuvante Therapie erhielten (JCOG0603). Basierend auf diesen und früheren Daten (EORTC-Studie 40983), die keinen OS-Vorteil einer adjuvanten Therapie nach CRLM-Resektion zeigten, kann davon ausgegangen werden, dass die meisten Patienten unnötigerweise mit Chemotherapie behandelt werden und diejenigen Patienten, die gezielte Wirkstoffe erhalten könnten, übersehen werden. Es stehen keine histologischen oder klinischen Marker zur Verfügung, die als Entscheidungshilfe für eine adjuvante Behandlung dienen könnten. In diesem Fall könnte ctDNA wertvoll sein, um Entscheidungen über eine adjuvante Chemotherapie (Ja/Nein), die Zugabe von Biologika wie Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Wirkstoffen, gezielte Therapien bei BRAF-Mutationen oder das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität zu treffen (MSI) zum Beispiel.

HAUPTZIELE Primäres Ziel 1 (P1) Bestätigung, dass eine unmittelbar nach der CRLM-Behandlung durchgeführte ctDNA-Analyse Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko identifizieren kann.

Konkret wollen die Forscher den Zusammenhang zwischen dem 3-jährigen krankheitsfreien Überleben (DFS) und dem ctDNA-Nachweisstatus unmittelbar danach ermitteln

1. Kurativ beabsichtigte Operation und,
2. Postoperative Chemotherapie.

SEKUNDÄRE ZIELE Sekundäres Ziel 1 (S1) Technische Bewertung, Vergleich und Einstufung vorhandener kommerzieller ctDNA-Diagnostika nach beabsichtigter kurativer CRLM-Behandlung (präoperative Chemotherapie, Operation oder Hochfrequenzablation +/- postoperative Chemotherapie), um zu jedem Zeitpunkt die beste Methode zu ermitteln , ohne Auswirkungen auf die Diagnose oder Behandlung der in die Studie aufgenommenen Patienten.

Sekundäres Ziel 2 (S2) Beurteilung der Wirkung einer standardmäßigen adjuvanten Chemotherapie auf den ctDNA-Spiegel. Insbesondere bei Patienten, bei denen nach einer Operation ctDNA entdeckt wurde, messen und vergleichen die Forscher die ctDNA-Spiegel in Plasmaproben, die vor und nach der adjuvanten Chemotherapie entnommen wurden. Darüber hinaus wird die Veränderung des ctDNA-Spiegels mit den onkologischen Ergebnissen (Zeit bis zum klinischen Wiederauftreten, krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben) korreliert.

Sekundäres Ziel 3 (S3) Untersuchung, ob die Zeit bis zum molekularen Wiederauftreten, bestimmt mithilfe serieller ctDNA-Analysen in längs gesammelten Plasmaproben, kürzer ist als die Zeit bis zum klinischen Wiederauftreten unter Verwendung standardmäßiger radiologischer Bildgebung.

Sekundäres Ziel 4 (S4) Untersuchung der Korrelation zwischen den Ergebnissen der ctDNA-Analyse und den Ergebnissen von CT-Scans. Die ctDNA-Analyse wird auf Blutentnahmezeitpunkte beschränkt, die mit Standard-CT-Scans während der Standardüberwachung übereinstimmen. Wenn die ctDNA-Analyse das Ergebnis des CT-Scans vorhersagen kann, besteht die Möglichkeit, dass die ctDNA-Analyse in Zukunft als Leitfaden für die Durchführung von CT-Scans dienen kann.

Sekundäres Ziel 5 (S5) Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von ctDNA zum Zeitpunkt unbestimmter CT-Scans.