Klinische Aspekte, Management und Überwachung fieberhafter Erkrankungen in der DRC (FI-CARE)

Das Management fieberhafter Erkrankungen in ressourcenarmen Umgebungen bleibt mit klinischen Herausforderungen verbunden. Die Übernutzung von Antibiotika in der Primärversorgung ist in der Praxis nach wie vor Realität und wurde in mehreren Studien beobachtet. Eine Reihe von Initiativen ist im Gange, um dieses Problem anzugehen, wie z. B. die Verwendung von Biomarkern, die Entwicklung von Behandlungsleitlinien und elektronischen Entscheidungsunterstützungssystemen. Das 'AWARE Antibiotika-Buch' wurde Ende 2022 von der WHO veröffentlicht und enthält Empfehlungen zur Wahl (oder Nichtwahl) einer Antibiotikatherapie für über 30 häufige klinische Infektionen, sowohl in der Primärversorgung als auch im Krankenhaus.

Wie in den meisten Ländern südlich der Sahara sind auch in der Demokratischen Republik Kongo (DRK) nur sehr wenige Daten zur Epidemiologie, klinischen Präsentation, Ursachen und dem Ausgang fieberhafter Erkrankungen verfügbar, und die Forschungskapazität ist generell sehr schwach.

FIKI² war eine bi-zentrische Beobachtungsstudie zu fieberhaften Erkrankungen, die zwischen dem 29. März 2021 und dem 9. Oktober 2023 an zwei neu eingerichteten Forschungsstandorten in der DRK durchgeführt wurde: (i) der pädiatrischen Notaufnahme des Hôpital Général de Référence de Kinshasa (HGRK) – heute das Centre Hospitalier Universitaire Renaissance (CHUR) – und (ii) der Notaufnahme und Ambulanz des Hôpital Général de Référence (HGR) des Institut Médical Evangélique (IME) in Kimpese.

Die Studie rekrutierte prospektiv Patienten mit Fieber und sammelte Daten zu klinischen und laborchemischen Merkmalen zum Zeitpunkt der Konsultation und während einer dreiwöchigen Nachbeobachtungszeit. Die Studie umfasste die routinemäßige Durchführung eines dicken Tropfens und/oder eines Schnelltests (RDT) für Malaria, entsprechend der Routineversorgung, sowie die Durchführung eines RDT für Dengue und die Messung von CRP, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzierung als Studienlaborverfahren.

Die Studie war für einen Teil ihrer Dauer auch in ein Blutkultur-Überwachungsprojekt integriert (Protokoll in Belgien und der DRK genehmigt). Während der zweiten Studienphase wurden bei einwilligenden Patienten auch Blutproben zur Langzeitlagerung und für Sekundärforschung gesammelt.

Die Durchführung der Studie war mit dem Aufbau von Forschungs- und klinischen Kapazitäten verbunden, wobei der Schwerpunkt auf der klinischen Bewertung und der CRP-Bewertung im Behandlungsprozess lag, um die Übernutzung von Antibiotika zu reduzieren.

Die Studie lieferte wichtige Erkenntnisse zur klinischen Präsentation fieberhafter Erkrankungen und bestätigte den signifikanten Einfluss von Malaria auf die CRP-Werte sowie deren diskriminierenden Wert bei Fällen von undifferenziertem Fieber und nicht-malariabedingten Atemwegsinfektionen. Sie hob eine relativ hohe Häufigkeit von Fieber-assozierter Bakteriämie bei ambulanten Patienten hervor (von unklarer klinischer Signifikanz). Die Studie bestätigte hohe Raten unangemessener Antibiotikaverordnungen. Während FIKI² keine Interventionsstudie war, wurde beobachtet, dass die Implementierung von CRP nach und nach mit einer deutlichen Reduktion des Antibiotikaeinsatzes verbunden war (insbesondere bei Fällen von undifferenziertem Fieber und nicht-malariabedingten Atemwegsinfektionen mit normalen CRP-Werten), sobald dieser Test in die Überlegungen der untersuchenden Kliniker integriert wurde.

Die FI-CARE-Studie ist eine neue Studie, die die FIKI²-Studie in Bezug auf die Konsolidierung epidemiologischer und ätiologischer Forschung erweitert, aber neue Ziele hat: die Messung der Auswirkungen von CRP und des AWaRe-Leitfadens auf das klinische Management (Reduktion der Antibiotikaverordnung) UND die Integration einer effektiven Überwachung von fieberhaften Erkrankungen mit epidemischem Potenzial in die Primärversorgung. Ähnliche Datenerfassungsinstrumente wie in der FIKI²-Studie werden vergleichende Analysen zwischen den beiden Studien ermöglichen.

Zunächst findet die Studie am bekannten Standort der pädiatrischen Notaufnahme des 'Centre Hospitalier Universitaire Renaissance de Kinshasa' (CHUR, ehemals HGRK) statt. Weitere Standorte können in Zukunft hinzugefügt werden, abhängig vom epidemiologischen Interesse, der Forschungskapazität und der verfügbaren Finanzierung (kompatibel mit dem Prinzip von FA5-Mitteln als Startkapital, das zur Beschaffung weiterer Mittel genutzt werden kann). Die Studie ist als modular konzipiert, mit unterschiedlichen Forschungsniveaus je nach Forschungskapazität und verfügbarer Finanzierung an den beteiligten Standorten:

1. Beschreibende klinische Charakterisierung, mit Schwerpunkt auf der systematischen Bewertung von Instrumenten zur Verbesserung des Managements (syndromaler Ansatz mit CRP, AWaRe Antibiotika-Buch oder neuen elektronischen Unterstützungssystemen) und der Überwachung (Relevanz klinischer Falldefinitionen).
2. Analyse entzündlicher Biomarker: C-reaktives Protein (CRP), weiße Blutkörperchen und deren Differenzierung unter Verwendung verschiedener Arten von Point-of-Care (POC)-Geräten: tragbare Analysatoren und Schnelltests (RDTs).

3. Ätiologische Untersuchung spezifischer fieberhafter Erkrankungen

   1. Blutkultur-Überwachung: als Teil eines Projekts zur Verbesserung der Antibiotikaresistenzüberwachung und des klinischen Managements (Protokoll in der DRK und Belgien genehmigt).
   2. Bewertung von Arbovirus-Erregern mit multiplexen Diagnosewerkzeugen: ergänzend zu den Überwachungszielen. Diese Analysen werden an gelagerten Proben durchgeführt.
4. Lagerung gut dokumentierter Proben mit klinischen Daten, die die anschließende Entwicklung und Bewertung von Diagnose- und Überwachungsplattformen sowie andere sekundäre Post-hoc-Forschung ermöglichen. Zukünftige Analysen können die Transkriptionsprofilierung von peripherem Blut umfassen, um nach frühen Biomarkern zur Unterscheidung bakterieller von viralen Infektionen zu suchen.

Die Studienverfahren sind wie folgt:

• Prospektive Rekrutierung von Patienten mit Fieber
• Datenerfassung zu klinischen und laborchemischen Merkmalen zum Zeitpunkt der Konsultation und während einer dreiwöchigen Nachbeobachtungszeit
• Blutentnahme bei Einschluss für Routineanalysen, Durchführung eines dicken Tropfens und/oder eines Schnelltests (RDT) für Malaria, entsprechend der Routineversorgung, sowie Messung von CRP, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzierung als Studienlaborverfahren; und zur Probenlagerung
• Biobanking relevanter Proben (Plasma und Vollblut behandelt mit DNA/RNA-Schutz) für Arbovirus-Multiplex-PCR und Sekundäranalysen