Estudio de Ulevostinag (MK-1454) solo o en combinación con pembrolizumab (MK-3475) en participantes con tumores sólidos avanzados/metastásicos o linfomas (MK-1454-001)

Criterios de inclusión:

Todas las Armas y Cohortes (Partes 1 y 2):

• Tiene ≥1 lesión inyectable que es medible y susceptible de inyección y biopsia.
• Tiene una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Demuestra una función adecuada de los órganos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben estar usando un método anticonceptivo que sea altamente efectivo o abstenerse de tener relaciones heterosexuales (a largo plazo y de forma persistente) durante el período de intervención y durante al menos 130 días después de la última dosis de la intervención del estudio y está de acuerdo. no donar óvulos a otros ni congelar/almacenar para uso personal con fines de reproducción durante este período. Los participantes masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma ADEMÁS de abstenerse de tener relaciones heterosexuales (sobre una base persistente y a largo plazo) O aceptar usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando tengan relaciones sexuales peneano-vaginales, a menos que confirmado como azoospérmico (vasectomizado) durante el período de intervención y durante al menos 130 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Los participantes infectados con inmunodeficiencia humana (VIH) deben cumplir con estos criterios adicionales: a) Tener infección por VIH-1 documentada mediante pruebas de laboratorio; b) Tiene el VIH bien controlado con terapia antirretroviral (TAR), definida como: 1) debe tener un conteo de células T de diferenciación (CD4+) >350 células/mm^3 en el momento de la selección; 2) debe haber alcanzado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ácido ribonucleico (ARN) del VIH confirmado por debajo de 50 o el límite inferior de cuantificación (LLOQ) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante ≥12 semanas antes de la selección; y 3) debe haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos o modificación de la dosis, durante ≥4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1).

Todos los brazos de la Parte 1:

-Tiene ≥ 1 lesión discreta no inyectada a distancia que es susceptible de biopsia. Esta lesión debe ser medible según lo definido por los criterios de respuesta utilizados para evaluar al participante (RECIST 1.1 para tumores sólidos o criterios revisados ​​del Grupo de trabajo internacional [IWG] para linfomas).

Parte 1, brazo 1: Ulevostinag (lesiones cortadas/subcortadas) y parte 1, brazo 2: Ulevostinag+Pembro (lesiones cortadas/subcortadas):

• Tiene un tumor sólido o linfoma avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente por informe patológico y que ha recibido, o ha sido intolerante a, todos los tratamientos que se sabe que confieren beneficio clínico. Los tumores sólidos y los linfomas de cualquier tipo son elegibles para la inscripción.
• Tiene enfermedad en estadio III o estadio IV que no es resecable quirúrgicamente. Los participantes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) en estadio IIB (T3N0M0B0-1) son elegibles.

Parte 1 Brazo 3: Ulevostinag+Pembro (Lesiones Viscerales):

• Tiene enfermedad en estadio III o estadio IV que no es resecable quirúrgicamente.
• Tiene compromiso hepático metastásico que no excede un tercio del volumen hepático total en los participantes que serán tratados con inyección IT hepática. Los participantes con carcinoma hepatocelular están excluidos de la elegibilidad para la inyección hepática IT.

Todas las cohortes de expansión de la Parte 2:

Parte 2 Cohorte A: HNSCC Anti-PD-1/PD-L1 Refractario:

• Tiene HNSCC de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe; anti-PD-1/PD-L1 refractario metastásico o recurrente. Los participantes pueden no tener un sitio de tumor primario en la nasofaringe (cualquier histología).
• Tiene enfermedad en estadio III, IVa o IVb histológicamente confirmada según la estadificación TNM (Tumor, ganglios linfáticos, metástasis), Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC, 8.ª edición), con enfermedad recurrente o persistente después de la quimiorradiación definitiva, considerada irresecable y refractaria a ambos quimioterapia combinada basada en platino y terapia con anticuerpos contra el ligando 1 de muerte celular programada (anti-PD-1/PD-L1).

O

• Tiene enfermedad en estadio IVc confirmada histológicamente por estadificación TNM, AJCC 8.ª edición, considerada refractaria a la quimioterapia combinada basada en platino y la terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1.

Parte 2 Cohorte B: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naïve o refractario TNBC:

• Ha confirmado TNBC localmente avanzado o metastásico no resecable según lo determinado localmente de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP) en una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral metastásica, no irradiada previamente.
• Ha recibido al menos un tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico y tiene intolerancia o progresión documentada de la enfermedad durante o después de su terapia más reciente.
• Ha sido tratado previamente con una antraciclina y/o taxano en el entorno (neo)adyuvante o metastásico, a menos que haya una contraindicación médica para este régimen de tratamiento.
• Tener lactato deshidrogenasa (LDH) <2,5 × límite superior normal (LSN)

Parte 2 Cohorte C: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-Naïve Tumores sólidos-Hígado:

• Tiene un tumor sólido en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que no es resecable quirúrgicamente.
• Resolución completa de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente al Grado 1 o al valor inicial (excepto la alopecia). Si el participante recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gray (Gy), debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

Criterio de exclusión:

Todas las Armas y Cohortes (Partes 1 y 2):

• Ha recibido quimioterapia, radiación definitiva o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado hasta el Grado 1 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) o al inicio de los eventos adversos debidos a la terapia contra el cáncer administrada >4 semanas antes.
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y ha recibido terapia de estudio o ha usado un dispositivo de investigación dentro de los 28 días posteriores a la administración de ulevostinag. Nota: Se permite la exposición previa a inmunoterapéuticos, incluidos los inhibidores de PD-1 y PD-L1
• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio.
• Está en tratamiento crónico con esteroides sistémicos por encima de las dosis de reemplazo (prednisona ≤ 10 mg/día es aceptable), o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora.
• Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo, sin evidencia de malignidad durante 2 años.
• Tiene metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa.
• Ha tenido una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con un anticuerpo monoclonal.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Tiene antecedentes de vasculitis.
• Tiene una infección activa que requiere terapia.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años.
• Tiene infección(es) de Hepatitis B o C.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
• No se ha recuperado por completo de los efectos de una cirugía mayor y está libre de infecciones detectables significativas.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes de reirradiación por carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) en el sitio de inyección proyectado.
• Tiene un tumor(es) en contacto directo o encierra un vaso sanguíneo principal, y tiene ulceración y/o hongos en la superficie de la piel en el sitio de inyección proyectado.
• Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad de Castleman multicéntrica
• Participantes infectados por el VIH que han tenido una infección oportunista relacionada con el VIH en los últimos 6 meses
• Ha sido tratado con un agonista del estimulador de genes de interferón (STING) (p. ulevostinag, ADU-S100).

Todas las cohortes de expansión de la Parte 2:

• Ha experimentado una pérdida de peso >10 % durante los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene ascitis clínicamente relevante al inicio (definida como que requiere paracentesis) o con ascitis radiográfica moderada. Se permite una cantidad mínima de ascitis radiográfica.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Para la Cohorte C de la Parte 2: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-Naïve Solid Tumors-Liver, se excluyen los participantes con MSI-H CRC.