Studio di Ulevostinag (MK-1454) da solo o in combinazione con Pembrolizumab (MK-3475) in partecipanti con tumori solidi o linfomi avanzati/metastatici (MK-1454-001)

Criterio di inclusione:

Tutte le armi e le coorti (parti 1 e 2):

• Ha ≥1 lesione iniettabile che è misurabile e suscettibile di iniezione e biopsia.
• Ha un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Dimostra un'adeguata funzionalità degli organi entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o essere astinenti dai rapporti eterosessuali (a lungo termine e persistenti) durante il periodo di intervento e per almeno 130 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e concorda non donare ovuli ad altri o congelarli/conservarli per uso personale ai fini della riproduzione durante questo periodo. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma INOLTRE essere astinenti da rapporti eterosessuali (su base a lungo termine e persistente) OPPURE accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si ha una contraccezione per rapporti penile-vaginali, a meno che confermato essere azoospermico (vasectomizzato) durante il periodo di intervento e per almeno 130 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
• I partecipanti con infezione da immunodeficienza umana (HIV) devono soddisfare questi criteri aggiuntivi: a) Ha un'infezione da HIV-1 documentata da test di laboratorio; b) Ha un HIV ben controllato in terapia antiretrovirale (ART), definito come: 1) deve avere una conta di cellule T cluster di differenziazione (CD4+) >350 cellule/mm^3 al momento dello screening; 2) deve aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di acido ribonucleico (RNA) dell'HIV confermato inferiore a 50 o al limite inferiore di quantificazione (LLOQ) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per ≥12 settimane prima dello screening; e, 3) deve essere stato in un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifica della dose, per ≥4 settimane prima dell'ingresso nello studio (Giorno 1).

Tutte le braccia della parte 1:

-Ha ≥1 lesione distante, discreta non iniettata che è suscettibile di biopsia. Questa lesione deve essere misurabile come definito dai criteri di risposta utilizzati per valutare il partecipante (RECIST 1.1 per tumori solidi o criteri rivisti dell'International Working Group [IWG] per i linfomi).

Parte 1 Braccio 1: Ulevostinag (lesioni tagliate/sottocutanee) e Parte 1 Braccio 2: Ulevostinag+Pembro (lesioni tagliate/sottocutanee):

• Ha un tumore solido o un linfoma solido avanzato/metastatico confermato istologicamente o citologicamente da rapporto patologico e che ha ricevuto, o è stato intollerante a, tutti i trattamenti noti per conferire beneficio clinico. Sono ammessi all'arruolamento tumori solidi e linfomi di qualsiasi tipo.
• Ha una malattia in stadio III o IV che non è resecabile chirurgicamente. I partecipanti al linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) allo stadio IIB (T3N0M0B0-1) sono idonei.

Parte 1 Braccio 3: Ulevostinag+Pembro (lesioni viscerali):

• Ha una malattia in stadio III o IV che non è resecabile chirurgicamente.
• - Ha un coinvolgimento epatico metastatico che non supera un terzo del volume totale del fegato nei partecipanti da trattare con iniezione IT epatica. I partecipanti al carcinoma epatocellulare sono esclusi dall'ammissibilità dell'iniezione epatica IT.

Tutte le coorti di espansione della Parte 2:

Parte 2 Coorte A: HNSCC Anti-PD-1/PD-L1 Refrattario:

• Ha HNSCC della cavità orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe; metastatico o ricorrente anti-PD-1/PD-L1 refrattario. I partecipanti potrebbero non avere un sito tumorale primario del rinofaringe (qualsiasi istologia).
• Ha istologicamente confermato la malattia in stadio III, IVa o IVb secondo la stadiazione TNM (tumore, linfonodi, metastasi), American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8a edizione), con malattia ricorrente o persistente dopo chemioradioterapia definitiva, ritenuto non resecabile e considerato refrattario a entrambi chemioterapia combinata a base di platino e terapia anticorpale anti-morte cellulare programmata-ligando 1 (anti-PD-1/PD-L1).

O

• - Ha istologicamente confermato la malattia in stadio IVc secondo la stadiazione TNM, AJCC 8a edizione, considerata refrattaria alla chemioterapia combinata a base di platino e alla terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1.

Parte 2 Coorte B: TNBC anti-PD-1/PD-L1 TrT-naïve o refrattario:

• Ha confermato un TNBC localmente avanzato o metastatico non resecabile come determinato localmente secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) su una biopsia core o escissionale appena ottenuta da una lesione tumorale metastatica, non precedentemente irradiata.
• - Ha ricevuto almeno un precedente trattamento sistemico per carcinoma mammario metastatico e presenta intolleranza o progressione documentata della malattia durante o dopo la terapia più recente.
• È stato precedentemente trattato con un'antraciclina e/o taxano in ambito (neo)adiuvante o metastatico a meno che non vi fosse una controindicazione medica a questo regime di trattamento.
• Avere lattato deidrogenasi (LDH) <2,5 × limite superiore della norma (ULN)

Parte 2 Coorte C: Tumori solidi anti-PD-1/PD-L1 TrT-Naïve-Fegato:

• - Ha istologicamente o citologicamente confermato un tumore solido di stadio IV che non è resecabile chirurgicamente.
• Risoluzione completa degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 1 o al basale (tranne l'alopecia). Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia >30 Gray (Gy), deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.

Criteri di esclusione:

Tutte le armi e le coorti (parti 1 e 2):

• Ha avuto chemioterapia, radioterapia definitiva o terapia antitumorale biologica entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o non si è ripreso al basale o ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) di grado 1 dagli eventi avversi dovuti alle terapie antitumorali somministrate >4 settimane prima.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni dalla somministrazione di ulevostinag. Nota: è consentita una precedente esposizione a immunoterapici, inclusi gli inibitori PD-1 e PD-L1
• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio.
• È in terapia steroidea sistemica cronica in eccesso rispetto alle dosi sostitutive (il prednisone ≤ 10 mg/giorno è accettabile) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo.
• Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che non sia stato completato un trattamento potenzialmente curativo, senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
• Presenta metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa.
• Ha avuto una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un anticorpo monoclonale.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• Ha una storia di vasculite.
• Ha un'infezione attiva che richiede terapia.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• - Ha subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni.
• Ha un'infezione da epatite B o C.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
• Non si è completamente ripreso dagli effetti di un intervento chirurgico importante ed è privo di infezioni rilevabili significative.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha una storia di re-irradiazione per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) nel sito di iniezione proiettato.
• Ha uno o più tumori a diretto contatto o racchiude un vaso sanguigno importante e presenta ulcerazioni e/o funghi sulla superficie della pelle nel sito di iniezione proiettato.
• Partecipanti con infezione da HIV con storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman
• Partecipanti con infezione da HIV che hanno avuto un'infezione opportunistica correlata all'HIV entro 6 mesi
• È stato trattato con un agonista dello stimolatore dei geni dell'interferone (STING) (ad es. ulevostinag, ADU-S100).

Tutte le coorti di espansione della Parte 2:

• - Ha sperimentato una perdita di peso > 10% nei 2 mesi precedenti alla prima dose del trattamento in studio.
• Presenta ascite clinicamente rilevante al basale (definita come richiedente paracentesi) o con ascite radiografica moderata. È consentita una quantità minima di ascite radiografica.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Per la parte 2 Coorte C: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-Naïve Solid Tumors-Liver, i partecipanti con MSI-H CRC sono esclusi.