Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de efavirenz en niños infectados por el VIH

Experimental: EFV+ddI+FTC en pacientes >= 3 meses a < 6 meses

El EFV (efavirenz) se administró de acuerdo con los nomogramas de dosificación basados ​​en el peso e incluyó una de las siguientes preparaciones en una dosis de una vez al día (QD): Cápsulas de EFV (50 y 200 mg) mezcladas con fórmula o una pequeña cantidad de vehículo alimentario , o solución oral (30 mg/mL. Además, se administraron los siguientes 2 medicamentos: ddI (didanosina) (Polvo pediátrico para solución oral o cápsulas de perlas con cubierta entérica): 240 mg/m^2 QD; dosis diaria máxima de 400 mg y FTC (emtricitabina) (solución o tabletas) 6 mg/kg QD; dosis máxima diaria de 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Solución oral, cápsulas o tabletas, oral, una vez al día

Efavirenz (EFV) por nomograma de dosificación basado en el peso (máx. 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (máx. 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (máx. 200 mg)

Cuando la solución oral de EFV esté disponible comercialmente: 48 semanas o hasta el tercer cumpleaños (lo que sea más largo);

Cuando la solución oral de EFV NO esté disponible comercialmente: hasta los 7 años o hasta que pueda tragar las cápsulas de EFV (lo que ocurra primero)

Otros nombres:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC en pacientes >=6 meses a < 2 años

El EFV (efavirenz) se administró de acuerdo con los nomogramas de dosificación basados ​​en el peso e incluyó una de las siguientes preparaciones en una dosis de una vez al día (QD): Cápsulas de EFV (50 y 200 mg) mezcladas con fórmula o una pequeña cantidad de vehículo alimentario , o solución oral (30 mg/mL. Además, se administraron los siguientes 2 medicamentos: ddI (didanosina) (Polvo pediátrico para solución oral o cápsulas de perlas con cubierta entérica): 240 mg/m^2 QD; dosis diaria máxima de 400 mg y FTC (emtricitabina) (solución o tabletas) 6 mg/kg QD; dosis máxima diaria de 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Solución oral, cápsulas o tabletas, oral, una vez al día

Efavirenz (EFV) por nomograma de dosificación basado en el peso (máx. 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (máx. 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (máx. 200 mg)

Cuando la solución oral de EFV esté disponible comercialmente: 48 semanas o hasta el tercer cumpleaños (lo que sea más largo);

Cuando la solución oral de EFV NO esté disponible comercialmente: hasta los 7 años o hasta que pueda tragar las cápsulas de EFV (lo que ocurra primero)

Otros nombres:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC en pacientes >= 2 años a < 3 años

El EFV (efavirenz) se administró de acuerdo con los nomogramas de dosificación basados ​​en el peso e incluyó una de las siguientes preparaciones en una dosis de una vez al día (QD): Cápsulas de EFV (50 y 200 mg) mezcladas con fórmula o una pequeña cantidad de vehículo alimentario , o solución oral (30 mg/mL. Además, se administraron los siguientes 2 medicamentos: ddI (didanosina) (Polvo pediátrico para solución oral o cápsulas de perlas con cubierta entérica): 240 mg/m^2 QD; dosis diaria máxima de 400 mg y FTC (emtricitabina) (solución o tabletas) 6 mg/kg QD; dosis máxima diaria de 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Solución oral, cápsulas o tabletas, oral, una vez al día

Efavirenz (EFV) por nomograma de dosificación basado en el peso (máx. 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (máx. 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (máx. 200 mg)

Cuando la solución oral de EFV esté disponible comercialmente: 48 semanas o hasta el tercer cumpleaños (lo que sea más largo);

Cuando la solución oral de EFV NO esté disponible comercialmente: hasta los 7 años o hasta que pueda tragar las cápsulas de EFV (lo que ocurra primero)

Otros nombres:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC en pacientes >= 3 años a <= 6 años

El EFV (efavirenz) se administró de acuerdo con los nomogramas de dosificación basados ​​en el peso e incluyó una de las siguientes preparaciones en una dosis de una vez al día (QD): Cápsulas de EFV (50 y 200 mg) mezcladas con fórmula o una pequeña cantidad de vehículo alimentario , o solución oral (30 mg/mL. Además, se administraron los siguientes 2 medicamentos: ddI (didanosina) (Polvo pediátrico para solución oral o cápsulas de perlas con cubierta entérica): 240 mg/m^2 QD; dosis diaria máxima de 400 mg y FTC (emtricitabina) (solución o tabletas) 6 mg/kg QD; dosis máxima diaria de 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Solución oral, cápsulas o tabletas, oral, una vez al día

Efavirenz (EFV) por nomograma de dosificación basado en el peso (máx. 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (máx. 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (máx. 200 mg)

Cuando la solución oral de EFV esté disponible comercialmente: 48 semanas o hasta el tercer cumpleaños (lo que sea más largo);

Cuando la solución oral de EFV NO esté disponible comercialmente: hasta los 7 años o hasta que pueda tragar las cápsulas de EFV (lo que ocurra primero)

Otros nombres:

• Sustiva
• BMS-561525

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) y concentración plasmática 24 horas posteriores a la dosis (Cmin) de EFV en la semana 2: población evaluable farmacocinética

Cmax y Cmin se derivaron de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo mediante un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida validado (LC-MS/MS). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para EFV fue de 10,0 nanogramos por mililitro (ng/ml) y el límite superior de cuantificación (ULOQ) fue de 8000 ng/ml. Cmax y Cmin se registraron directamente a partir de observaciones experimentales. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. Cmax y Cmin se midieron en ng/mL.

Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) durante un intervalo de dosificación desde el tiempo cero hasta las 24 horas posteriores a la dosis (TAU) en la semana 2: población evaluable farmacocinética

Las concentraciones de plasma se obtuvieron utilizando un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida validado (LC-MS/MS). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para EFV fue de 10,0 nanogramos por mililitro (ng/ml) y el límite superior de cuantificación (ULOQ) fue de 8000 ng/ml. AUC(TAU) se calculó mediante sumas logarítmicas y trapezoidales lineales. Si una concentración era < LLOQ en el tiempo TAU, el valor de la concentración en el tiempo TAU se estimaba utilizando el cociente de la última concentración cuantificable y λ. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. El AUC(TAU) se midió en micromolares*tiempo (µM•h).

Depuración oral aparente (CLT/F) de EFV en la semana 2 - Población evaluable farmacocinética

Las concentraciones de plasma de EFV se obtuvieron utilizando un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida validado (LC-MS/MS). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para EFV fue de 10,0 nanogramos por mililitro (ng/ml) y el límite superior de cuantificación (ULOQ) fue de 8000 ng/ml. El CLT/F se calculó dividiendo la dosis de EFV por el AUC(TAU) de EFV. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. CLT/F se midió en litros por hora (L/h).

Depuración oral aparente ajustada por peso corporal (CLT/F/kg) de EFV en la semana 2 - Población farmacocinética evaluable

Las concentraciones plasmáticas de EFV se determinaron utilizando un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida validado (LC-MS/MS). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para EFV fue de 10,0 nanogramos por mililitro (ng/ml) y el límite superior de cuantificación (ULOQ) fue de 8000 ng/ml. CLT/F/kg se calculó dividiendo CLT/F por el peso corporal en kilogramos (kg). Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. CLT/F/kg se midió en litros por hora por kilogramo (L/h/kg).

El número de participantes con ARN del VIH en plasma < 400 copias por mililitro (c/mL) en la semana 48 según lo analizado por diferentes algoritmos: todos los participantes tratados

Algoritmos: respuesta virológica confirmada (CVR) no completa = fracaso (NC = F): los participantes respondieron si lograron un ARN del VIH confirmado < 400 c/mL en la semana 48; los participantes fracasaron si el rebote virológico se produjo en la semana 48 o antes; tratamiento interrumpido antes de la semana 48; sin respuesta en la semana 48, o ARN del VIH faltante en la semana 48 y más allá. Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron según un único ARN del VIH durante el tratamiento < 400 c/mL más cercano a la visita planificada de la semana 48 y dentro de la ventana de visita predefinida de la semana 48; aquellos en tratamiento y sin la medición de la Semana 48 respondieron solo si las mediciones anteriores y posteriores a la ventana de la visita de la Semana 48 fueron < 400 c/mL; denominador fueron todos los que permanecieron en tratamiento hasta la semana 48. Instantánea: los participantes respondieron según el último ARN del VIH < 400 c/mL durante el tratamiento en la ventana de visita predefinida de la semana 48; denominador fue todos los participantes tratados.

Número de participantes con niveles plasmáticos de ARN del VIH < 50 c/mL en la semana 48 según lo analizado por diferentes algoritmos: todos los participantes tratados

Algoritmos: respuesta virológica confirmada (CVR) no completa = fracaso (NC = F): los participantes respondieron si lograron un ARN del VIH confirmado < 50 c/mL en la semana 48; los participantes fracasaron si el rebote virológico se produjo en la semana 48 o antes; tratamiento interrumpido antes de la semana 48; sin respuesta en la semana 48, o ARN del VIH faltante en la semana 48 y más allá. Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron de acuerdo con un único ARN del VIH durante el tratamiento < 50 c/mL más cercano a la visita planificada de la semana 48 y dentro de la ventana de visita predefinida de la semana 48; aquellos en tratamiento y sin la medición de la Semana 48 respondieron solo si las mediciones previas y posteriores a la ventana de la visita de la Semana 48 fueron < 50 c/mL; denominador fueron todos los que permanecieron en tratamiento hasta la semana 48. Instantánea: los participantes respondieron según el último ARN del VIH < 50 c/mL durante el tratamiento en la ventana de visita predefinida de la semana 48; denominador fue todos los participantes tratados.

El número de participantes con niveles de ARN del VIH en plasma < 400 c/mL en la semana 24 según lo analizado por diferentes algoritmos: todos los participantes tratados

Algoritmos: respuesta virológica confirmada (CVR) no completa = fracaso (NC = F): los participantes respondieron si lograron un ARN del VIH confirmado < 400 c/mL en la semana 24; los participantes fracasaron si el rebote virológico se produjo en la semana 24 o antes; tratamiento interrumpido antes de la semana 24; sin respuesta en la semana 24, o ARN del VIH faltante en la semana 24 y más allá. Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron según un único ARN del VIH < 400 c/mL durante el tratamiento más cercano a la visita planificada de la semana 24 y dentro de la ventana de visita predefinida de la semana 24; aquellos en tratamiento y sin la medición de la Semana 24 respondieron solo si las mediciones anteriores y posteriores a la ventana de la visita de la Semana 24 fueron < 400 c/mL; denominador fueron todos los que permanecieron en tratamiento hasta la semana 24.

El número de participantes con niveles de ARN del VIH en plasma < 50 c/mL en la semana 24 según lo analizado por diferentes algoritmos: todos los participantes tratados

Algoritmos: respuesta virológica confirmada (CVR) no completa = fracaso (NC = F): los participantes respondieron si lograron un ARN del VIH confirmado < 50 c/mL en la semana 24; los participantes fracasaron si el rebote virológico se produjo en la semana 24 o antes; tratamiento interrumpido antes de la semana 24; sin respuesta en la semana 24, o ARN del VIH faltante en la semana 24 y más allá. Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron de acuerdo con un único ARN del VIH durante el tratamiento < 50 c/mL más cercano a la visita planificada de la semana 24 y dentro de la ventana de visita predefinida de la semana 24; aquellos en tratamiento y sin la medición de la Semana 24 respondieron solo si las mediciones anteriores y posteriores a la ventana de la visita de la Semana 24 fueron < 50 c/mL; denominador fueron todos los que permanecieron en tratamiento hasta la semana 24.

Log10 c/ml de cambios en el ARN del VIH desde el inicio hasta la semana 48: participantes tratados

ARN del VIH medido como log10 copias por mililitro (c/mL) de plasma. Los valores de ARN del VIH ≥ 1.000 c/mL se consideraron evidencia de infección. Una disminución en el número de c/mL es una mejora para el participante. El ARN del VIH se midió primero utilizando el Roche Amplicor PCR ultrasensible y estándar, versión 1.5, y luego el método de medición se cambió al método COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Cambio en el recuento de células CD4 desde el inicio en las semanas 24 y 48: participantes tratados

Una célula CD4 es un marcador antigénico de células T colaboradoras/inductoras. Estas células se contaron durante los recuentos de células de hematología realizados durante un recuento completo de células sanguíneas (CBC) realizado por el Laboratorio Central. Los CD4 se miden como el número de células por milímetro elevado a la tercera potencia (células/mm^3). Un aumento desde el inicio en el número de células CD4 es una mejora. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Porcentaje de cambio de células CD4 desde el inicio en las semanas 24 y 48: participantes tratados

Una célula CD4 es un marcador antigénico de células T colaboradoras/inductoras. Estas células se contaron durante los recuentos de células de hematología realizados durante un recuento completo de células sanguíneas (CBC) realizado por el Laboratorio Central. Los CD4 se miden como el número de células por milímetro elevado a la tercera potencia (células/mm^3). El porcentaje de células CD4 es el número de células CD4 por el número total de células medidas*100. Un aumento en el porcentaje de células CD4 es una mejora. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Número de participantes con eventos adversos (AE) durante el tratamiento, eventos adversos relacionados, eventos adversos graves (SAE), muerte, interrupción debido a eventos adversos y eventos de SIDA de clase C de los CDC

Clasificación del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los eventos de Clase C utilizados para definir el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): incluyen neumonía por pneumocystis, neumonía, tuberculosis pulmonar. EA = nuevo síntoma, signo o enfermedad desfavorable o empeoramiento de una condición preexistente que puede no tener una relación causal con el tratamiento. SAE=evento médico que a cualquier dosis resulta en muerte, discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o dependencia/abuso de drogas; es potencialmente mortal, un evento médico importante o una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o requiere o prolonga la hospitalización. Relacionado con el tratamiento = que tiene una relación cierta, probable, posible o inexistente con el fármaco del estudio. Severidad de EA: Grado (Gr) 1=Leve, Gr 2=Moderado, Gr 3=Severo, Gr 4= Potencialmente mortal o incapacitante (Division of AIDs Table, publicado en diciembre de 2004). Línea de base = dentro de los 50 días posteriores a la selección, antes del inicio del fármaco del estudio. Se presentaron 2 categorías de muerte (en tratamiento y matriculado/no tratado).

Número de participantes con anomalías de laboratorio en las pruebas de función hepática - Población tratada

Las anomalías se determinaron a partir de mediciones de laboratorio analizadas en el laboratorio central o local. Tabla de la División de SIDA (DAIDS) para la clasificación de la gravedad de los EA en adultos y niños, versión (v) de diciembre de 2004. Límite superior de la normalidad (LSN): límite inferior de la normalidad (LLN), alanina transaminasa (ALT); aspartato aminotransferasa (AST); Fosfatasa alcalina (FA). Grado ALT (Gr) 1: 1,25 a 2,5*LSN; Gr 2: 2,6 a 5,0*LSN; Gr 3: 5,1 a 10,0*LSN; Gr 4: >10,0*LSN. AST Gr 1: 1,25 a 2,5*ULN; Gr 2: 2,6 a 5,0*LSN; Gr 3: 5,1 a 10,0*LSN; Gr 4: >10,0*LSN. Bilirrubina total Gr 1: 1,25 a 1,5*ULN; Gr 2: 1,6 a 2,5*LSN; Gr 3: 2,6 a 5,0*LSN; Gr 4: >5,0*LSN. ALP (U/L) Gr 1: 1,25 a 2,5*LSN, Gr 2: 2,6 a 5,0*LSN, Gr 3: 5,1 a 10,0*LSN, Gr 4: >10,0*LSN. Albúmina (baja) Gr 1: 3 gramos por decilitro (g/dL) a <LLN; Gr 2: 2,0-2,9 g/dL; Gr 3: < 2 g/dL. Gr 4: No aplicable. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Número de participantes con anomalías de laboratorio de lípidos y glucosa: participantes tratados

Las anomalías se determinaron a partir de mediciones analizadas en un laboratorio central o local. DAIDS Grading Severity of Adult and Pediatric AE v Dec 2004. Colesterol Total (en ayunas) Gr 1: 170 - 199 mg/dL; Gr. 2: 200 - 300 mg/dL; Gr3 >300 mg/dL; Gr 4 No Aplica (NA). Colesterol LDL en ayunas: Gr 1: 110-129 mg/dL; Gr2: 130-189 mg/dL; Gr3 >=190 mg/dL; Gr 4 NA. Triglicéridos, en ayunas: Gr 1: NA; Gr2 500-750 mg/dL; Gr 3: 751-1200 mg/dL; Gr 4: >1200 mg/dL. Glucosa, sérica, alta, en ayunas y (no en ayunas): Gr 1: 110 - 125 (116-160) mg/dL; Gr 2: 126-250 (161-250) mg/dL; Gr 3: 251-500 (251-500) mg/dL; Gr 4: >500 (> 500) mg/dL. Glucosa, sérica, baja, >=1 mes de edad (<1 mes): Gr 1: 55-64 (50-54) mg/dL; Gr 2: 40-54 (40-49) mg/dL; Gr 3: 30-39 (30-39) mg/dL; Gr 4: <30 (<30) mg/dL. Línea de base: dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (Semana 1). Solo aquellos en el cuarto brazo tenían la edad suficiente para ayunar antes de la prueba; a otros brazos no se les tomaron muestras en ayunas.

Número de participantes con anomalías en la química sérica: participantes tratados

Laboratorio central/local. DAIDS contra 2004. Bicarbonato, bajo: Gr 1: 16 miliequivalentes por litro (mEq/L) - < LLN; Grado 2: 11,0-15,9 mEq/L; Grado 3: 8.0-10.9 mEq/L; Gr 4: <8,0 mEq/L; calcio, alto Gr 1: 10,6-11,5 mg/dL; Gr2: 11,6-12,5 mg/dL; Grado 3 12.6-13.5 mg/dL; Gr 4: >13,5 mg/dL; calcio, bajo Gr1: 7.8-8.4 mg/dL; Gr2: 7,0-7,7 mg/dL; Gr3: 6,1-6,9 mg/dL; Gr 4: <6,1 mg/dL; creatinina Gr1: 1,1-1,3*LSN; Gr 2: 1,4-1,8*LSN; Gr 3: 1,9-3,4*ULN; Gr 4: >=3,5*ULN; lipasa Gr 1: 1,1-1,5*ULN; Gr 2: 1,6-3,0*ULN; Gr 3: 3,1-5,0*ULN; Gr 4: >5,0*ULN; potasio alto (bajo) Gr 1: 5.6-6.0 (3.0-3.4) mEq/L; Grado 2: 6,1-6,5 (2,5-2,9) mEq/L; Grupo 3: 6,6-7,0 (2,0-2,4) mEq/L; Gr 4: >7,0 (<2,0) mEq/L; sodio, alto (bajo) Gr 1: 146-150 (130-135) mEq/L; Gr 2: 151-154 (125-129) mEq/L; Gr 3: 155-159 (121-124) mEq/L; Gr 4: >=160 (<=120) mEq/L; ácido úrico Gr 1: 7,5-10,0 mg/dL; Grado 2: 10.1-12.0 mg/dL; Grado 3: 12.1-15.0 mg/dL; Gr 4: >15,0 mg/dL. Línea de base dentro de los 50 días posteriores a la selección, antes del inicio de la medicación del estudio.

Número de participantes con anomalías hematológicas: participantes tratados

Las anomalías se determinaron a partir de mediciones de laboratorio analizadas en el laboratorio central o local. DAIDS Grading DAIDS Severity of Adult and Pediatric AE v Dec 2004. Hemoglobina Gr 1: 8.5-10.0 g/dL; Grado 2: 7,5-8,4 g/dL; Grupo 3: 6,50-7,4 g/dL; Gr 4: <6,5 g/dL; Plaquetas disminuidas: Gr 1: 100.000-124.999*10^9/L; Gr. 2: 50.000-99.999*10^9/L; Gr. 3: 25.000-49.999*10^9/L; Gr 4: <25.000*10^9/L; Recuento de glóbulos blancos (WBC) disminuido Gr 1: 2.000-2.500*10^9/L; Gr 2: 1.500-1.999*10^9/L; Gr 3: 1.000-1.499*10^9/L; Gr 4: <1.000*10^9/L. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la selección y antes del inicio del fármaco del estudio (semana 1).

Número de participantes tratados con cambios genotípicos y fenotípicos asociados a la resistencia en los virus: participantes con falla virológica, falta de supresión o rebote de la carga viral

Al inicio del estudio, sin tratamiento previo evaluado por genotipo; tratamiento-experimentado cribado por genotipo y fenotipo. Resistencia genotípica: presencia de sustituciones en el gen de la transcriptasa inversa (RT) y/o presencia de mutaciones que confieren resistencia a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos. Resistencia fenotípica: FTC: > 3,1* la concentración inhibitoria al 50 % (IC50) de la cepa de control; VEF: > 3,3* CI50; ddI: > 2,6*IC50. Fracaso virológico: <1 log10 de disminución en el ARN del VIH desde la semana 16 en adelante; ARN del VIH confirmatorio dentro de los 14-35 días; ARN del VIH > 10.000 c/mL con valor anterior < 400 c/mL; ARN del VIH confirmatorio 14-35 días. Ensayo Phenosense™ de Monogram Biosciences (EFV y FTC: valores de corte biológicos = 3 y 3,5, respectivamente; ddI: valor de corte clínico: límite inferior = 1,39; límite superior = 2.2.); VircoTYPE™ HIV-1 versión 4.3.01( EFV, FTC: puntos de corte biológicos=3,3 y 3,1, respectivamente; ddI: corte clínico: límite inferior = 0,9; límite superior = 2,6. Sin cambios genotípicos/fenotípicos en presencia de falla virológica = sin resistencia.

Número de participantes con adquisición de resistencia a EFV categorizados por relación AUC - Población farmacocinética evaluable

Los parámetros farmacocinéticos se evaluaron 2 semanas después del inicio de la dosificación. Según el AUC observado, medido en micromoles (μM)*h, la dosificación se incrementó, permaneció igual o disminuyó en la siguiente visita para lograr el AUC deseado (110-380 μM*h). El número de participantes que se volvieron resistentes se clasificó por aquellos que requirieron dosis adicionales después de la Semana 2 (AUC<110 μM*h) y aquellos que no. AUC: derivado de la concentración plasmática de EFV frente al tiempo. Las concentraciones de plasma para la determinación del AUC se obtuvieron usando un método LC-MS/MS validado. LLOQ para EFV = 10,0 ng/mL y ULOQ = 8000 ng/mL. AUC calculada mediante sumas logarítmicas y trapezoidales lineales. Resistencia genotípica = presencia de sustituciones en el gen RT y/o presencia de mutaciones que confieren resistencia a toda la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos. Resistencia fenotípica = EFV: > 3,3* IC50 de la cepa de control. Ensayos: Monogram Biosciences Phenosense™ GT (valor de corte biológico de EFV=3) y VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01( Valor de corte biológico de EFV = 3,3).

Cmax y Cmin de didanosina (ddI) en la semana 2 - Población evaluable farmacocinética

Cmax y Cmin se derivaron de la concentración plasmática frente al tiempo. Las concentraciones plasmáticas de ddI se determinaron utilizando un ensayo LC/MS/MS validado. Todos los valores de Cmin notificables fueron <LLOQ en todos los grupos de edad excepto >=6 meses a <2 años (Grupo 2); Se imputó LLOQ/2 para esas estadísticas de resumen; en el Grupo 2, 9 de 10 valores de Cmin fueron <LLOQ; Se imputó LLOQ/2 para esas muestras para estadísticas de resumen. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para ddI fue de 2,50 nanogramos por mililitro (ng/mL). Cmax y Cmin se registraron directamente a partir de observaciones experimentales. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. Cmax y Cmin se midieron en ng/mL.

AUC (TAU) de didanosina (ddI) en la semana 2 - Población evaluable farmacocinética

Las concentraciones de plasma se obtuvieron usando un LC-MS/MS validado en la Semana 2. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para ddI fue de 2,50 nanogramos por mililitro (ng/mL). AUC(TAU) se calculó mediante sumas logarítmicas y trapezoidales lineales. Si una concentración era < LLOQ en el tiempo TAU, el valor de la concentración en el tiempo TAU se estimaba utilizando el cociente de la última concentración cuantificable y λ. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. El AUC(TAU) se midió en nanogramos*tiempo por mililitro (ng•h/mL).

CLT/F de didanosina (ddI) en la semana 2: población evaluable farmacocinética

Las concentraciones plasmáticas de ddI se determinaron utilizando un ensayo LC/MS/MS validado. El LLOQ para ddI fue de 2,50 nanogramos por mililitro (ng/mL). El CLT/F se calculó dividiendo la dosis de ddI por el AUC(TAU) de ddI. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. CLT/F se midió en litros por hora (L/h).

CLT/F/kg de didanosina (ddI) en la semana 2 - Población evaluable farmacocinética

Las concentraciones plasmáticas de ddI se determinaron utilizando un ensayo LC/MS/MS validado. El LLOQ para ddI fue de 2,50 nanogramos por mililitro (ng/mL). CLT/F/kg se calculó dividiendo CLT/F por el peso corporal en kilogramos (kg). Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y los parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando medios geométricos. CLT/F/kg se midió en litros por hora por kilogramo (L/h/kg).

Semivida de eliminación de fase terminal (T-HALF) en didanosina (ddI) en la semana 2 - Población evaluable farmacocinética

Las concentraciones plasmáticas de ddI se determinaron utilizando un ensayo LC/MS/MS validado. El LLOQ para ddI fue de 2,50 nanogramos por mililitro (ng/mL). Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco del estudio y a las 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio desde un catéter permanente o mediante venopunción directa y el T-HALF se resumió utilizando una media. Vida media del plasma de eliminación terminal = ln2 dividido por K donde K es el valor absoluto de la pendiente de la fase terminal del perfil del plasma determinado por regresión lineal logarítmica de al menos tres puntos de datos. T-MEDIA se midió en horas (h).

Número de participantes con niveles de ARN del VIH en plasma < 400 c/ml en las semanas 60, 72, 84 y 96 (casos observados): todos los participantes tratados

Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron en una semana específica de acuerdo con un único ARN del VIH durante el tratamiento < 400 c/mL más cercano a la visita planificada y dentro de la ventana de visita predefinida; aquellos en tratamiento y a los que les faltaba la medición de su semana específica respondieron solo si las mediciones previas y posteriores a la ventana de la visita de esa semana fueron < 400 c/mL; el denominador fue todos los que permanecieron en tratamiento durante la semana específica.

Número de participantes con niveles de ARN del VIH en plasma < 50 c/ml en las semanas 60, 72, 84 y 96 (casos observados): todos los participantes tratados

Respuesta virológica - Casos observados (VR-OC): los participantes respondieron en una semana específica de acuerdo con un único ARN del VIH < 50 c/mL durante el tratamiento más cercano a la visita planificada y dentro de la ventana de visita predefinida; aquellos en tratamiento y a los que les faltaba la medición de su semana específica respondieron solo si las mediciones previas y posteriores a la ventana de la visita de esa semana fueron < 50 c/mL; el denominador fue todos los que permanecieron en tratamiento durante la semana específica.

Log10 c/ml de cambios en el ARN del VIH desde el inicio en las semanas 60, 72, 84 y 96: participantes tratados

ARN del VIH medido como log10 copias por mililitro (c/mL) de plasma. Los valores de ARN del VIH ≥ 1.000 c/mL se consideraron evidencia de infección. Una disminución en el número de c/mL es una mejora para el participante. El ARN del VIH se midió primero utilizando el Roche Amplicor PCR ultrasensible y estándar, versión 1.5, y luego el método de medición se cambió al método COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Cambio en el recuento de células CD4 desde el inicio en las semanas 60, 72, 84 y 96: participantes tratados

Una célula CD4 es un marcador antigénico de células T colaboradoras/inductoras. Estas células se contaron durante los recuentos de células de hematología realizados durante un recuento completo de células sanguíneas (CBC) realizado por el Laboratorio Central. Los CD4 se miden como el número de células por milímetro elevado a la tercera potencia (células/mm^3). Un aumento desde el inicio en el número de células CD4 es una mejora. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).

Porcentaje de cambio de células CD4 desde el inicio en las semanas 60, 72, 84 y 96: participantes tratados

Una célula CD4 es un marcador antigénico de células T colaboradoras/inductoras. Estas células se contaron durante los recuentos de células de hematología realizados durante un recuento completo de células sanguíneas (CBC) realizado por el Laboratorio Central. Los CD4 se miden como el número de células por milímetro elevado a la tercera potencia (células/mm^3). El porcentaje de células CD4 es el número de células CD4 por el número total de células medidas*100. Un aumento en el porcentaje de células CD4 es una mejora. La visita inicial se realizó dentro de los 50 días posteriores a la visita de selección y antes del inicio de la medicación del estudio (semana 1).