Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di Efavirenz nei bambini con infezione da HIV

Sperimentale: EFV+ddI+FTC in pazienti da >= 3 mesi a < 6 mesi

EFV (efavirenz) è stato somministrato in conformità con i nomogrammi di dosaggio basati sul peso e includeva una delle seguenti preparazioni in una dose una volta al giorno (QD): contenuto di capsule di EFV (50 e 200 mg) miscelato con formula o una piccola quantità di veicolo alimentare , o soluzione orale (30 mg/mL. Inoltre, sono stati somministrati i seguenti 2 farmaci: ddI (didanosina) (Polvere Pediatrica per Soluzione Orale o capsule di microsfere a rivestimento enterico): 240 mg/m^2 QD; dose massima giornaliera di 400 mg e FTC (emtricitabina) (soluzione o compresse) 6 mg/kg QD; dose massima giornaliera di 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Soluzione orale, capsule o compresse, orale, una volta al giorno

Efavirenz (EFV) per nomogramma di dosaggio basato sul peso (max 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (max 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (massimo 200 mg)

Laddove la soluzione orale EFV è disponibile in commercio: 48 settimane o fino al 3° compleanno (qualunque sia il periodo più lungo);

Dove la soluzione orale di EFV NON è disponibile in commercio: fino al 7° anno di età o fino a quando non si è in grado di deglutire le capsule di EFV (a seconda di quale evento si verifichi per primo)

Altri nomi:

• Sutiva
• BMS-561525

Sperimentale: EFV+ddI+FTC in pazienti >=6 mesi a <2 anni

EFV (efavirenz) è stato somministrato in conformità con i nomogrammi di dosaggio basati sul peso e includeva una delle seguenti preparazioni in una dose una volta al giorno (QD): contenuto di capsule di EFV (50 e 200 mg) miscelato con formula o una piccola quantità di veicolo alimentare , o soluzione orale (30 mg/mL. Inoltre, sono stati somministrati i seguenti 2 farmaci: ddI (didanosina) (Polvere Pediatrica per Soluzione Orale o capsule di microsfere a rivestimento enterico): 240 mg/m^2 QD; dose massima giornaliera di 400 mg e FTC (emtricitabina) (soluzione o compresse) 6 mg/kg QD; dose massima giornaliera di 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Soluzione orale, capsule o compresse, orale, una volta al giorno

Efavirenz (EFV) per nomogramma di dosaggio basato sul peso (max 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (max 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (massimo 200 mg)

Laddove la soluzione orale EFV è disponibile in commercio: 48 settimane o fino al 3° compleanno (qualunque sia il periodo più lungo);

Dove la soluzione orale di EFV NON è disponibile in commercio: fino al 7° anno di età o fino a quando non si è in grado di deglutire le capsule di EFV (a seconda di quale evento si verifichi per primo)

Altri nomi:

• Sutiva
• BMS-561525

Sperimentale: EFV+ddI+FTC in pazienti da >= 2 anni a < 3 anni

EFV (efavirenz) è stato somministrato in conformità con i nomogrammi di dosaggio basati sul peso e includeva una delle seguenti preparazioni in una dose una volta al giorno (QD): contenuto di capsule di EFV (50 e 200 mg) miscelato con formula o una piccola quantità di veicolo alimentare , o soluzione orale (30 mg/mL. Inoltre, sono stati somministrati i seguenti 2 farmaci: ddI (didanosina) (Polvere Pediatrica per Soluzione Orale o capsule di microsfere a rivestimento enterico): 240 mg/m^2 QD; dose massima giornaliera di 400 mg e FTC (emtricitabina) (soluzione o compresse) 6 mg/kg QD; dose massima giornaliera di 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Soluzione orale, capsule o compresse, orale, una volta al giorno

Efavirenz (EFV) per nomogramma di dosaggio basato sul peso (max 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (max 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (massimo 200 mg)

Laddove la soluzione orale EFV è disponibile in commercio: 48 settimane o fino al 3° compleanno (qualunque sia il periodo più lungo);

Dove la soluzione orale di EFV NON è disponibile in commercio: fino al 7° anno di età o fino a quando non si è in grado di deglutire le capsule di EFV (a seconda di quale evento si verifichi per primo)

Altri nomi:

• Sutiva
• BMS-561525

Sperimentale: EFV+ddI+FTC in pazienti da >= 3 anni a <= 6 anni

EFV (efavirenz) è stato somministrato in conformità con i nomogrammi di dosaggio basati sul peso e includeva una delle seguenti preparazioni in una dose una volta al giorno (QD): contenuto di capsule di EFV (50 e 200 mg) miscelato con formula o una piccola quantità di veicolo alimentare , o soluzione orale (30 mg/mL. Inoltre, sono stati somministrati i seguenti 2 farmaci: ddI (didanosina) (Polvere Pediatrica per Soluzione Orale o capsule di microsfere a rivestimento enterico): 240 mg/m^2 QD; dose massima giornaliera di 400 mg e FTC (emtricitabina) (soluzione o compresse) 6 mg/kg QD; dose massima giornaliera di 240 mg.

Droga: Efavirenz (EFV) + Didanosina (ddI) + Emtricitabina (FTC)

Soluzione orale, capsule o compresse, orale, una volta al giorno

Efavirenz (EFV) per nomogramma di dosaggio basato sul peso (max 720 mg)

Didanosina (ddI) 240 mg/m2 (max 400 mg)

Emtricitabina (FTC) 6 mg/kg (massimo 200 mg)

Laddove la soluzione orale EFV è disponibile in commercio: 48 settimane o fino al 3° compleanno (qualunque sia il periodo più lungo);

Dove la soluzione orale di EFV NON è disponibile in commercio: fino al 7° anno di età o fino a quando non si è in grado di deglutire le capsule di EFV (a seconda di quale evento si verifichi per primo)

Altri nomi:

• Sutiva
• BMS-561525

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) e concentrazione plasmatica 24 ore post-dose (Cmin) di EFV alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Cmax e Cmin sono stati derivati ​​dalle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo utilizzando un metodo convalidato di spettrometria di massa tandem con cromatografia liquida (LC-MS/MS). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per EFV era di 10,0 nanogrammi per millilitro (ng/mL) e il limite superiore di quantificazione (ULOQ) era di 8.000 ng/mL. Cmax e Cmin sono stati registrati direttamente dalle osservazioni sperimentali. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. Cmax e Cmin sono stati misurati in ng/mL.

Area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) nell'arco di un intervallo di somministrazione dal tempo zero a 24 ore post-dose (TAU) alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche sono state ottenute utilizzando un metodo di spettrometria di massa tandem di cromatografia liquida convalidato (LC-MS/MS). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per EFV era di 10,0 nanogrammi per millilitro (ng/mL) e il limite superiore di quantificazione (ULOQ) era di 8.000 ng/mL. L'AUC(TAU) è stata calcolata mediante sommatorie trapezoidali logaritmiche e lineari. Se una concentrazione era < LLOQ al tempo TAU, il valore della concentrazione al tempo TAU è stato stimato utilizzando il quoziente dell'ultima concentrazione quantificabile e λ. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. L'AUC(TAU) è stata misurata in micromolari*tempo (µM•h).

Clearance orale apparente (CLT/F) di EFV alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di EFV sono state ottenute utilizzando un metodo di spettrometria di massa tandem di cromatografia liquida convalidato (LC-MS/MS). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per EFV era di 10,0 nanogrammi per millilitro (ng/mL) e il limite superiore di quantificazione (ULOQ) era di 8.000 ng/mL. Il CLT/F è stato calcolato dividendo la dose di EFV per l'AUC(TAU) di EFV. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. Il CLT/F è stato misurato in litri all'ora (L/h).

Clearance orale apparente aggiustata per il peso corporeo (CLT/F/kg) di EFV alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di EFV sono state determinate utilizzando un metodo di spettrometria di massa tandem di cromatografia liquida convalidato (LC-MS/MS). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per EFV era di 10,0 nanogrammi per millilitro (ng/mL) e il limite superiore di quantificazione (ULOQ) era di 8.000 ng/mL. CLT/F/kg è stato calcolato dividendo CLT/F per il peso corporeo in chilogrammi (kg). I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. CLT/F/kg è stato misurato in litri all'ora per chilogrammo (L/h/kg).

Il numero di partecipanti con HIV RNA plasmatico <400 copie per millilitro (c/mL) alla settimana 48 analizzato da diversi algoritmi - Tutti i partecipanti trattati

Algoritmi: risposta virologica confermata (CVR) non completa = fallimento (NC = F): i partecipanti erano responder se avevano raggiunto HIV RNA confermato < 400 c/mL alla settimana 48; i partecipanti erano falliti se il rimbalzo virologico si verificava alla settimana 48 o prima; terapia interrotta prima della settimana 48; nessuna risposta entro la settimana 48 o HIV RNA mancante alla settimana 48 e oltre. Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti erano responder in base a un singolo HIV RNA in trattamento <400 c/mL più vicino alla visita pianificata della settimana 48 e all'interno della finestra di visita predefinita della settimana 48; coloro che erano in trattamento e non avevano ricevuto la misurazione alla Settimana 48 erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra della visita alla Settimana 48 erano < 400 c/mL; denominatore erano tutti coloro che sono rimasti in trattamento fino alla settimana 48. Istantanea: i partecipanti erano responder in base all'ultimo HIV RNA in trattamento < 400 c/mL nella finestra di visita predefinita della Settimana 48; denominatore era tutti i partecipanti trattati.

Il numero di partecipanti con livelli plasmatici di HIV RNA <50 c/mL alla settimana 48 analizzati da diversi algoritmi - Tutti i partecipanti trattati

Algoritmi: risposta virologica confermata (CVR) non completa = fallimento (NC = F): i partecipanti erano responder se avevano raggiunto HIV RNA confermato < 50 c/mL alla settimana 48; i partecipanti erano falliti se il rimbalzo virologico si verificava alla settimana 48 o prima; terapia interrotta prima della settimana 48; nessuna risposta entro la settimana 48 o HIV RNA mancante alla settimana 48 e oltre. Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti erano responder in base a un singolo HIV RNA in trattamento <50 c/mL più vicino alla visita pianificata della settimana 48 e all'interno della finestra di visita predefinita della settimana 48; coloro che erano in trattamento e non avevano ricevuto la misurazione alla settimana 48 erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra della visita alla settimana 48 erano < 50 c/mL; denominatore erano tutti coloro che sono rimasti in trattamento fino alla settimana 48. Istantanea: i partecipanti erano responder in base all'ultimo HIV RNA in trattamento < 50 c/mL nella finestra di visita predefinita della Settimana 48; denominatore era tutti i partecipanti trattati.

Il numero di partecipanti con livelli plasmatici di HIV RNA <400 c/mL alla settimana 24 analizzati da diversi algoritmi - Tutti i partecipanti trattati

Algoritmi: Risposta virologica confermata (CVR) non completa = fallimento (NC = F): i partecipanti erano responder se avevano raggiunto HIV RNA confermato < 400 c/mL alla settimana 24; i partecipanti erano falliti se il rimbalzo virologico si verificava alla settimana 24 o prima; terapia interrotta prima della settimana 24; nessuna risposta entro la settimana 24 o HIV RNA mancante alla settimana 24 e oltre. Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti erano responder in base a un singolo HIV RNA in trattamento <400 c/mL più vicino alla visita pianificata della Settimana 24 e all'interno della finestra predefinita della visita della Settimana 24; coloro che erano in trattamento e non avevano ricevuto la misurazione alla settimana 24 erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra della visita alla settimana 24 erano < 400 c/mL; denominatore erano tutti coloro che sono rimasti in trattamento fino alla settimana 24.

Il numero di partecipanti con livelli plasmatici di HIV RNA <50 c/mL alla settimana 24 analizzati da diversi algoritmi - Tutti i partecipanti trattati

Algoritmi: Risposta virologica confermata (CVR) non completa = fallimento (NC = F): i partecipanti erano responder se avevano raggiunto HIV RNA confermato < 50 c/mL alla settimana 24; i partecipanti erano falliti se il rimbalzo virologico si verificava alla settimana 24 o prima; terapia interrotta prima della settimana 24; nessuna risposta entro la settimana 24 o HIV RNA mancante alla settimana 24 e oltre. Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti erano responder in base a un singolo HIV RNA in trattamento <50 c/mL più vicino alla visita pianificata della Settimana 24 e all'interno della finestra predefinita della visita della Settimana 24; coloro che erano in trattamento e non avevano ricevuto la misurazione alla settimana 24 erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra della visita alla settimana 24 erano < 50 c/mL; denominatore erano tutti coloro che sono rimasti in trattamento fino alla settimana 24.

Log10 c/mL Variazioni dell'HIV RNA dal basale fino alla settimana 48 - Partecipanti trattati

HIV RNA misurato come log10 copie per millilitro (c/mL) di plasma. I valori di HIV RNA ≥ 1.000 c/mL sono stati considerati evidenza di infezione. Una diminuzione del numero di c/mL è un miglioramento per il partecipante. L'RNA dell'HIV è stato inizialmente misurato utilizzando l'ultrasensibile e standard Roche Amplicor PCR, versione 1.5, quindi il metodo di misurazione è passato al metodo COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).

Variazione della conta delle cellule CD4 rispetto al basale alle settimane 24 e 48 - Partecipanti trattati

Una cellula CD4 è un marcatore antigenico delle cellule T helper/inducer. Queste cellule sono state contate durante il conteggio delle cellule ematologiche eseguito durante un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC) eseguito dal Laboratorio Centrale. I CD4 sono misurati come numero di celle per millimetro alla terza potenza (celle/mm^3). Un aumento rispetto al basale del numero di cellule CD4 è un miglioramento. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).

Percentuale di cellule CD4 cambiata rispetto al basale alle settimane 24 e 48 - Partecipanti trattati

Una cellula CD4 è un marcatore antigenico delle cellule T helper/inducer. Queste cellule sono state contate durante il conteggio delle cellule ematologiche eseguito durante un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC) eseguito dal Laboratorio Centrale. I CD4 sono misurati come numero di celle per millimetro alla terza potenza (celle/mm^3). La percentuale di cellule CD4 è il numero di cellule CD4 per il numero totale di cellule misurate*100. Un aumento della percentuale di cellule CD4 è un miglioramento. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).

Numero di partecipanti con eventi avversi durante il trattamento (AE), eventi avversi correlati, eventi avversi gravi (SAE), morte, interruzione dovuta a eventi avversi ed eventi di AIDS di classe C CDC

Classificazione degli eventi di classe C del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) utilizzata per definire la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS): include polmonite da pneumocystis, polmonite, tubercolosi polmonare. AE = nuovo sintomo, segno o malattia sfavorevole o peggioramento di una condizione preesistente che potrebbe non avere una relazione causale con il trattamento. SAE=evento medico che a qualsiasi dose provoca morte, disabilità/incapacità persistente o significativa o dipendenza/abuso di droghe; è in pericolo di vita, un evento medico importante o un'anomalia congenita/difetto alla nascita; o richiede o prolunga il ricovero in ospedale. Correlati al trattamento=avere una relazione certa, probabile, possibile o mancante con il farmaco oggetto dello studio. Gravità dell'evento avverso: grado (Gr) 1=lieve, Gr 2=moderato, Gr 3=grave, Gr 4=potenzialmente pericoloso per la vita o invalidante (Division of AIDs Table, pubblicata nel dicembre 2004). Basale=entro 50 giorni dopo lo screening, prima dell'inizio del farmaco in studio. Presentate 2 categorie di morte (in trattamento e arruolati/non trattati).

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio del test di funzionalità epatica - Popolazione trattata

Le anomalie sono state determinate da misurazioni di laboratorio analizzate presso il laboratorio centrale o locale. Division of AIDS Table (DAIDS) for Grading Severity of Adult and Pediatric AEs versione (v) dicembre 2004. Limite superiore della norma (ULN): limite inferiore della norma (LLN), alanina transaminasi (ALT); aspartato aminotransferasi (AST); fosfatasi alcalina (ALP). Grado ALT (Gr) 1: da 1,25 a 2,5*ULN; Gr 2: da 2,6 a 5,0*ULN; Gr 3: da 5,1 a 10,0*ULN; Gr 4: >10,0*LSN. AST Gr 1: da 1,25 a 2,5*ULN; Gr 2: da 2,6 a 5,0*ULN; Gr 3: da 5,1 a 10,0*ULN; Gr 4: >10,0*LSN. Bilirubina totale Gr 1: da 1,25 a 1,5*ULN; Gr 2: da 1,6 a 2,5*ULN; Gr 3: da 2,6 a 5,0*ULN; Gr 4: >5,0*LSN. ALP (U/L) Gr 1: da 1,25 a 2,5*ULN, Gr 2: da 2,6 a 5,0*ULN, Gr 3: da 5,1 a 10,0*ULN, Gr 4: >10,0*ULN. Albumina (bassa) Gr 1: 3 grammi per decilitro (g/dL) a <LLN ; Gr 2: 2,0-2,9 g/dL; Gr 3: < 2 g/dL. Gr 4: Non applicabile. La visita basale era entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del farmaco in studio (settimana 1).

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio dei lipidi e del glucosio - Partecipanti trattati

Le anomalie sono state determinate dalle misurazioni analizzate presso il laboratorio centrale o locale. DAIDS Grading Severity of Adult and Pediatric AEs v Dec 2004. Colesterolo totale (a digiuno) Gr 1: 170 - 199 mg/dL; Gr 2: 200 - 300 mg/dl; Gr 3 >300 mg/dl; Gr 4 Non applicabile(NA). Colesterolo LDL a digiuno: Gr 1: 110-129 mg/dL; Gr 2: 130-189 mg/dL; Gr 3 >=190 mg/dL; Gr 4 NA. Trigliceridi, digiuno: Gr 1: NA; Gr 2 500-750 mg/dL; Gr 3: 751-1.200 mg/dL; Gr 4: >1.200 mg/dL. Glucosio, siero, alto, a digiuno e (non a digiuno): Gr 1: 110 - 125 (116-160) mg/dL; Gr 2: 126-250 (161-250) mg/dL; Gr 3: 251-500 (251-500) mg/dL; Gr4: >500 (>500) mg/dL. Glucosio, siero, basso, >=1 mese di età (<1 mese): Gr 1: 55-64 (50-54) mg/dL; Gr 2: 40-54 (40-49) mg/dL; Gr 3: 30-39 (30-39) mg/dL; Gr 4: <30 (<30) mg/dL. Basale: entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1). Solo quelli del 4° braccio erano abbastanza grandi per digiunare prima del test; altri bracci non hanno prelevato campioni a digiuno.

Numero di partecipanti con anomalie chimiche del siero - Partecipanti trattati

Laboratorio centrale/locale. DAIDS contro 2004. Bicarbonato, basso: Gr 1: 16 milliequivalenti per litro (mEq/L) - < LLN; Gr 2: 11.0-15.9 mEq/L; Gr 3: 8.0-10.9 mEq/L; Gr 4: <8,0 mEq/L; calcio, alto Gr 1: 10,6-11,5 mg/dL; Gr 2: 11,6-12,5 mg/dl; Gr 3 12,6-13,5 mg/dL; Gr 4: >13,5 mg/dL; calcio, basso Gr1: 7,8-8,4 mg/dl; Gr2: 7,0-7,7 mg/dl; Gr3: 6,1-6,9 mg/dl; Gr 4: <6,1 mg/dL; creatinina Gr1: 1,1-1,3*ULN; Gr 2: 1,4-1,8*LSN; Gr 3: 1,9-3,4*ULN; Gr 4: >=3,5*ULN; lipasi Gr 1: 1,1-1,5*ULN; Gr 2: 1,6-3,0*ULN; Gr 3: 3,1-5,0*ULN; Gr 4: >5,0*LSN; potassio alto (basso) Gr 1: 5.6-6.0 (3.0-3.4) mEq/L; Gr 2: 6,1-6,5 (2,5-2,9) mEq/L; Gr 3: 6,6-7,0 (2,0-2,4) mEq/L; Gr 4: >7,0 (<2,0) mEq/L; sodio, alto (basso) Gr 1: 146-150 (130-135) mEq/L; Gr 2: 151-154 (125-129) mEq/L; Gr 3: 155-159 (121-124) mEq/L; Gr 4: >=160 (<=120) mEq/L; acido urico Gr 1: 7,5-10,0 mg/dl; Gr 2: 10.1-12.0 mg/dl; Gr 3: 12,1-15,0 mg/dl; Gr 4: >15,0 mg/dl. Basale entro 50 giorni dopo lo screening, prima dell'inizio del farmaco in studio.

Numero di partecipanti con anomalie ematologiche - Partecipanti trattati

Le anomalie sono state determinate da misurazioni di laboratorio analizzate presso il laboratorio centrale o locale. DAIDS Classificazione DAIDS Gravità degli eventi avversi adulti e pediatrici v dicembre 2004. Emoglobina Gr 1: 8,5-10,0 g/dL; Gr 2: 7,5-8,4 g/dL; Gr 3: 6,50-7,4 g/dL; Gr 4: <6,5 g/dl; Piastrine, diminuite: Gr 1: 100.000-124.999*10^9/L; Gr 2: 50.000-99.999*10^9/L; Gr 3: 25.000-49.999*10^9/L; Gr 4: <25.000*10^9/L; Conta leucocitaria (WBC) diminuita Gr 1: 2.000-2.500*10^9/L; Gr 2: 1.500-1.999*10^9/L; Gr 3: 1.000-1.499*10^9/L; Gr 4: <1.000*10^9/L. La visita al basale era entro 50 giorni dopo lo screening ed era prima dell'inizio del farmaco in studio (settimana 1).

Numero di partecipanti trattati con alterazioni genotipiche e fenotipiche associate alla resistenza nei virus - Partecipanti con fallimento virologico, mancanza di soppressione o rimbalzo della carica virale

Al basale, naïve al trattamento sottoposti a screening per genotipo; con esperienza di trattamento selezionati per genotipo e fenotipo. Resistenza genotipica: presenza di sostituzioni nel gene della trascrittasi inversa (RT) e/o presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Resistenza fenotipica: FTC: > 3,1* la concentrazione inibente al 50% (IC50) del ceppo di controllo; VEF: > 3,3* CI50; ddI: > 2.6*IC50. Fallimento virologico: riduzione <1 log10 dell'HIV RNA dalla settimana 16 in poi; conferma dell'HIV RNA entro 14-35 giorni; HIV RNA > 10.000 c/mL con valore precedente < 400 c/mL; conferma HIV RNA 14-35 giorni. Saggio Monogram Biosciences Phenosense™ (EFV e FTC: cutoff biologici=3 e 3,5, rispettivamente; ddI: cutoff clinico: limite inferiore=1,39; limite superiore = 2.2.); VircoTYPE™ HIV-1 versione 4.3.01( EFV, FTC: cutoff biologici=3,3 e 3.1, rispettivamente; ddI: cutoff clinico: limite inferiore = 0.9; limite superiore = 2,6. Nessun cambiamento genotipico/fenotipico in presenza di fallimento virologico=nessuna resistenza.

Numero di partecipanti con acquisizione di resistenza all'EFV classificati in base alla relazione AUC - Popolazione farmacocinetica valutabile

I parametri farmacocinetici sono stati valutati 2 settimane dopo l'inizio della somministrazione. Sulla base dell'AUC osservata, misurata in micromoli (μM)*h, il dosaggio è stato aumentato, è rimasto lo stesso o è diminuito alla visita successiva per raggiungere l'AUC desiderato (110-380 μM*h). Il numero di partecipanti che sono diventati resistenti è stato classificato in base a quelli che hanno richiesto un dosaggio aggiuntivo dopo la settimana 2 (AUC<110 μM*h) e a quelli che non lo hanno fatto. AUC: derivato dalla concentrazione plasmatica di EFV rispetto al tempo. Le concentrazioni plasmatiche per la determinazione dell'AUC sono state ottenute utilizzando un metodo LC-MS/MS convalidato. LLOQ per EFV = 10,0 ng/ml e ULOQ = 8.000 ng/ml. AUC calcolata mediante sommatorie trapezoidali logaritmiche e lineari. Resistenza genotipica=presenza di sostituzioni nel gene RT e/o presenza di mutazioni che conferiscono resistenza all'intera classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Resistenza fenotipica=EFV: > 3,3* IC50 del ceppo di controllo. Dosaggi: Monogram Biosciences Phenosense™ GT (taglio biologico EFV=3) e VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01( Taglio biologico EFV=3,3).

Cmax e Cmin della didanosina (ddI) alla settimana 2 - Popolazione farmacocinetica valutabile

Cmax e Cmin sono stati derivati ​​dalla concentrazione plasmatica rispetto al tempo. Le concentrazioni plasmatiche per ddI sono state determinate utilizzando un test LC/MS/MS convalidato. Tutti i valori di Cmin refertabili erano <LLOQ in tutti i gruppi di età eccetto da >=6 mesi a <2 anni (Gruppo 2); LLOQ/2 è stato imputato per quelle statistiche riassuntive; nel Gruppo 2, 9 valori Cmin su 10 erano <LLOQ; LLOQ/2 è stato imputato per quei campioni per le statistiche riassuntive. Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per ddI era di 2,50 nanogrammi per millilitro (ng/mL). Cmax e Cmin sono stati registrati direttamente dalle osservazioni sperimentali. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. Cmax e Cmin sono stati misurati in ng/mL.

AUC (TAU) della didanosina (ddI) alla settimana 2 - Popolazione farmacocinetica valutabile

Le concentrazioni plasmatiche sono state ottenute utilizzando un LC-MS/MS convalidato alla settimana 2. Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per ddI era di 2,50 nanogrammi per millilitro (ng/mL). L'AUC(TAU) è stata calcolata mediante sommatorie trapezoidali logaritmiche e lineari. Se una concentrazione era < LLOQ al tempo TAU, il valore della concentrazione al tempo TAU è stato stimato utilizzando il quoziente dell'ultima concentrazione quantificabile e λ. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. L'AUC(TAU) è stata misurata in nanogrammi*tempo per millilitro (ng•h/mL).

CLT/F di didanosina (ddI) alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche per ddI sono state determinate utilizzando un test LC/MS/MS convalidato. Il LLOQ per ddI era di 2,50 nanogrammi per millilitro (ng/mL). Il CLT/F è stato calcolato dividendo la dose di ddI per l'AUC(TAU) di ddI. I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. Il CLT/F è stato misurato in litri all'ora (L/h).

CLT/F/kg di didanosina (ddI) alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche per ddI sono state determinate utilizzando un test LC/MS/MS convalidato. Il LLOQ per ddI era di 2,50 nanogrammi per millilitro (ng/mL). CLT/F/kg è stato calcolato dividendo CLT/F per il peso corporeo in chilogrammi (kg). I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e i parametri farmacocinetici sono stati riassunti utilizzando medie geometriche. CLT/F/kg è stato misurato in litri all'ora per chilogrammo (L/h/kg).

Emivita di eliminazione di fase terminale (T-HALF) in didanosina (ddI) alla settimana 2 - Popolazione valutabile farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche per ddI sono state determinate utilizzando un test LC/MS/MS convalidato. Il LLOQ per ddI era di 2,50 nanogrammi per millilitro (ng/mL). I campioni di sangue sono stati raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e a 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio da un catetere a permanenza o mediante puntura venosa diretta e il T-HALF è stato riassunto utilizzando una media. Emivita plasmatica di eliminazione terminale=ln2 divisa per K dove K è il valore assoluto della pendenza della fase terminale del profilo plasmatico come determinato dalla regressione log-lineare di almeno tre punti dati. Il T-HALF è stato misurato in ore (h).

Il numero di partecipanti con livelli plasmatici di HIV RNA <400 c/mL alle settimane 60, 72, 84 e 96 (casi osservati) - Tutti i partecipanti trattati

Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti hanno risposto a una settimana specifica in base a un singolo HIV RNA in trattamento <400 c/mL più vicino alla visita pianificata e all'interno della finestra di visita predefinita; coloro che erano in trattamento e non avevano misurato la settimana specifica erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra di visita di quella settimana erano < 400 c/mL; denominatore era tutto ciò che è rimasto in trattamento durante la settimana specifica.

Il numero di partecipanti con livelli plasmatici di HIV RNA <50 c/mL alle settimane 60, 72, 84 e 96 (casi osservati) - Tutti i partecipanti trattati

Risposta virologica - Casi osservati (VR-OC): i partecipanti hanno risposto a una settimana specifica in base a un singolo HIV RNA in trattamento <50 c/mL più vicino alla visita pianificata e all'interno della finestra di visita predefinita; coloro che erano in trattamento e non avevano misurato la settimana specifica erano responder solo se le misurazioni precedenti e successive alla finestra di visita di quella settimana erano < 50 c/mL; denominatore era tutto ciò che è rimasto in trattamento durante la settimana specifica.

Log10 c/mL Variazioni dell'HIV RNA rispetto al basale alle settimane 60, 72, 84 e 96 - Partecipanti trattati

HIV RNA misurato come log10 copie per millilitro (c/mL) di plasma. I valori di HIV RNA ≥ 1.000 c/mL sono stati considerati evidenza di infezione. Una diminuzione del numero di c/mL è un miglioramento per il partecipante. L'RNA dell'HIV è stato inizialmente misurato utilizzando l'ultrasensibile e standard Roche Amplicor PCR, versione 1.5, quindi il metodo di misurazione è passato al metodo COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).

Variazione della conta delle cellule CD4 rispetto al basale alle settimane 60, 72, 84 e 96 - Partecipanti trattati

Una cellula CD4 è un marcatore antigenico delle cellule T helper/inducer. Queste cellule sono state contate durante il conteggio delle cellule ematologiche eseguito durante un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC) eseguito dal Laboratorio Centrale. I CD4 sono misurati come numero di celle per millimetro alla terza potenza (celle/mm^3). Un aumento rispetto al basale del numero di cellule CD4 è un miglioramento. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).

Percentuale di variazione delle cellule CD4 rispetto al basale alle settimane 60, 72, 84 e 96 - Partecipanti trattati

Una cellula CD4 è un marcatore antigenico delle cellule T helper/inducer. Queste cellule sono state contate durante il conteggio delle cellule ematologiche eseguito durante un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC) eseguito dal Laboratorio Centrale. I CD4 sono misurati come numero di celle per millimetro alla terza potenza (celle/mm^3). La percentuale di cellule CD4 è il numero di cellule CD4 per il numero totale di cellule misurate*100. Un aumento della percentuale di cellule CD4 è un miglioramento. La visita di riferimento è avvenuta entro 50 giorni dalla visita di screening ed era prima dell'inizio del trattamento in studio (settimana 1).