Efavirentsin turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka HIV-tartunnan saaneilla lapsilla

Kokeellinen: EFV+ddI+FTC potilailla >= 3 kuukaudesta < 6 kuukauteen

EFV (efavirentsi) annettiin painoon perustuvien annostelunomogrammien mukaisesti, ja se sisälsi yhden seuraavista valmisteista kerran päivässä (QD) annoksena: EFV-kapseleiden (50 ja 200 mg) sisältö sekoitettuna kaavaan tai pieneen määrään elintarvikevehikkeliä tai oraaliliuos (30 mg/ml. Lisäksi annettiin seuraavat 2 lääkettä: ddI (didanosiini) (lasten jauhe oraaliliuosta varten tai enteropäällysteisten helmien kapselit): 240 mg/m^2 QD; suurin päivittäinen annos 400 mg ja FTC (emtrisitabiini) (liuos tai tabletit) 6 mg/kg QD; suurin vuorokausiannos 240 mg.

Lääke: Efavirentsi (EFV) + didanosiini (ddI) + emtrisitabiini (FTC)

Oraaliliuos, kapselit tai tabletit, suun kautta kerran päivässä

Efavirentsi (EFV) painoon perustuvaa annostelunomogrammia kohden (enintään 720 mg)

Didanosiini (ddI) 240 mg/m2 (enintään 400 mg)

Emtrisitabiini (FTC) 6 mg/kg (enintään 200 mg)

Jos EFV-oraaliliuosta on kaupallisesti saatavilla: 48 viikkoa tai 3. syntymäpäivään asti (sen mukaan kumpi on pidempi);

Jos EFV-oraaliliuosta EI ole kaupallisesti saatavilla: 7. syntymäpäivään asti tai kunnes pystyy nielemään EFV-kapseleita (kumpi tulee ensin)

Muut nimet:

• Sustiva
• BMS-561525

Kokeellinen: EFV+ddI+FTC potilailla >=6 kuukaudesta < 2 vuoteen

EFV (efavirentsi) annettiin painoon perustuvien annostelunomogrammien mukaisesti, ja se sisälsi yhden seuraavista valmisteista kerran päivässä (QD) annoksena: EFV-kapseleiden (50 ja 200 mg) sisältö sekoitettuna kaavaan tai pieneen määrään elintarvikevehikkeliä tai oraaliliuos (30 mg/ml. Lisäksi annettiin seuraavat 2 lääkettä: ddI (didanosiini) (lasten jauhe oraaliliuosta varten tai enteropäällysteisten helmien kapselit): 240 mg/m^2 QD; suurin päivittäinen annos 400 mg ja FTC (emtrisitabiini) (liuos tai tabletit) 6 mg/kg QD; suurin vuorokausiannos 240 mg.

Lääke: Efavirentsi (EFV) + didanosiini (ddI) + emtrisitabiini (FTC)

Oraaliliuos, kapselit tai tabletit, suun kautta kerran päivässä

Efavirentsi (EFV) painoon perustuvaa annostelunomogrammia kohden (enintään 720 mg)

Didanosiini (ddI) 240 mg/m2 (enintään 400 mg)

Emtrisitabiini (FTC) 6 mg/kg (enintään 200 mg)

Jos EFV-oraaliliuosta on kaupallisesti saatavilla: 48 viikkoa tai 3. syntymäpäivään asti (sen mukaan kumpi on pidempi);

Jos EFV-oraaliliuosta EI ole kaupallisesti saatavilla: 7. syntymäpäivään asti tai kunnes pystyy nielemään EFV-kapseleita (kumpi tulee ensin)

Muut nimet:

• Sustiva
• BMS-561525

Kokeellinen: EFV+ddI+FTC potilailla >= 2-<3 vuotta

EFV (efavirentsi) annettiin painoon perustuvien annostelunomogrammien mukaisesti, ja se sisälsi yhden seuraavista valmisteista kerran päivässä (QD) annoksena: EFV-kapseleiden (50 ja 200 mg) sisältö sekoitettuna kaavaan tai pieneen määrään elintarvikevehikkeliä tai oraaliliuos (30 mg/ml. Lisäksi annettiin seuraavat 2 lääkettä: ddI (didanosiini) (lasten jauhe oraaliliuosta varten tai enteropäällysteisten helmien kapselit): 240 mg/m^2 QD; suurin päivittäinen annos 400 mg ja FTC (emtrisitabiini) (liuos tai tabletit) 6 mg/kg QD; suurin vuorokausiannos 240 mg.

Lääke: Efavirentsi (EFV) + didanosiini (ddI) + emtrisitabiini (FTC)

Oraaliliuos, kapselit tai tabletit, suun kautta kerran päivässä

Efavirentsi (EFV) painoon perustuvaa annostelunomogrammia kohden (enintään 720 mg)

Didanosiini (ddI) 240 mg/m2 (enintään 400 mg)

Emtrisitabiini (FTC) 6 mg/kg (enintään 200 mg)

Jos EFV-oraaliliuosta on kaupallisesti saatavilla: 48 viikkoa tai 3. syntymäpäivään asti (sen mukaan kumpi on pidempi);

Jos EFV-oraaliliuosta EI ole kaupallisesti saatavilla: 7. syntymäpäivään asti tai kunnes pystyy nielemään EFV-kapseleita (kumpi tulee ensin)

Muut nimet:

• Sustiva
• BMS-561525

Kokeellinen: EFV+ddI+FTC potilailla >= 3–6 vuotta

EFV (efavirentsi) annettiin painoon perustuvien annostelunomogrammien mukaisesti, ja se sisälsi yhden seuraavista valmisteista kerran päivässä (QD) annoksena: EFV-kapseleiden (50 ja 200 mg) sisältö sekoitettuna kaavaan tai pieneen määrään elintarvikevehikkeliä tai oraaliliuos (30 mg/ml. Lisäksi annettiin seuraavat 2 lääkettä: ddI (didanosiini) (lasten jauhe oraaliliuosta varten tai enteropäällysteisten helmien kapselit): 240 mg/m^2 QD; suurin päivittäinen annos 400 mg ja FTC (emtrisitabiini) (liuos tai tabletit) 6 mg/kg QD; suurin vuorokausiannos 240 mg.

Lääke: Efavirentsi (EFV) + didanosiini (ddI) + emtrisitabiini (FTC)

Oraaliliuos, kapselit tai tabletit, suun kautta kerran päivässä

Efavirentsi (EFV) painoon perustuvaa annostelunomogrammia kohden (enintään 720 mg)

Didanosiini (ddI) 240 mg/m2 (enintään 400 mg)

Emtrisitabiini (FTC) 6 mg/kg (enintään 200 mg)

Jos EFV-oraaliliuosta on kaupallisesti saatavilla: 48 viikkoa tai 3. syntymäpäivään asti (sen mukaan kumpi on pidempi);

Jos EFV-oraaliliuosta EI ole kaupallisesti saatavilla: 7. syntymäpäivään asti tai kunnes pystyy nielemään EFV-kapseleita (kumpi tulee ensin)

Muut nimet:

• Sustiva
• BMS-561525

Suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax) ja plasmapitoisuus 24 tuntia EFV:n annoksen jälkeen (Cmin) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Cmax ja Cmin johdettiin plasmakonsentraatioista ajan funktiona käyttäen validoitua nestekromatografiaa tandem-massaspektrometriamenetelmää (LC-MS/MS). EFV:n kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 10,0 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml) ja kvantifioinnin yläraja (ULOQ) oli 8 000 ng/ml. Cmax ja Cmin kirjattiin suoraan kokeellisista havainnoista. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. Cmax ja Cmin mitattiin yksikköinä ng/ml.

Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue (AUC) yli yhden annosteluvälin ajan nollasta 24 tuntiin annoksen jälkeen (TAU) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Plasman pitoisuudet saatiin käyttämällä validoitua nestekromatografiaa tandem-massaspektrometriamenetelmää (LC-MS/MS). EFV:n kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 10,0 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml) ja kvantifioinnin yläraja (ULOQ) oli 8 000 ng/ml. AUC(TAU) laskettiin log- ja lineaarisilla puolisuunnikkaan summaamisilla. Jos pitoisuus oli < LLOQ ajanhetkellä TAU, pitoisuuden arvo hetkellä TAU arvioitiin käyttämällä viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden ja λ:n osamäärää. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. AUC(TAU) mitattiin mikromolaareina*aikana (uM•h).

EFV:n näennäinen oraalinen puhdistuma (CLT/F) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

EFV:n plasmakonsentraatiot saatiin käyttämällä validoitua nestekromatografista tandem-massaspektrometriamenetelmää (LC-MS/MS). EFV:n kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 10,0 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml) ja kvantifioinnin yläraja (ULOQ) oli 8 000 ng/ml. CLT/F laskettiin jakamalla EFV:n annos EFV:n AUC(TAU):lla. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. CLT/F mitattiin litroina tunnissa (L/h).

Näennäinen oraalinen puhdistuma, joka on mukautettu kehon painoon (CLT/F/kg) EFV:stä viikolla 2 – Farmakokineettinen arvioitava populaatio

EFV:n plasmapitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua nestekromatografiaa tandem-massaspektrometriamenetelmällä (LC-MS/MS). EFV:n kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 10,0 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml) ja kvantifioinnin yläraja (ULOQ) oli 8 000 ng/ml. CLT/F/kg laskettiin jakamalla CLT/F ruumiinpainolla kilogrammoina (kg). Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. CLT/F/kg mitattiin litroina tunnissa kilogrammaa kohti (l/h/kg).

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA oli < 400 kopiota millilitrassa (c/ml) viikolla 48 eri algoritmeilla analysoituna - kaikki hoidetut osallistujat

Algoritmit: Vahvistetun virologisen vasteen (CVR) epätäydellinen = epäonnistuminen (NC = F): osallistujat vastasivat, jos he saavuttivat vahvistetun HIV-RNA:n < 400 c/ml viikolla 48; osallistujat epäonnistuivat, jos virologinen palautuminen tapahtui viikolla 48 tai sitä ennen; hoito lopetettiin ennen viikkoa 48; ei vastetta viikkoon 48 mennessä tai HIV-RNA puuttuu viikolla 48 ja sen jälkeen. Virologinen vaste – Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat reagoivat yhden hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n < 400 c/ml, lähinnä suunniteltua viikon 48 käyntiä ja ennalta määritellyn viikon 48 käyntiikkunan sisällä; hoitoa saaneet ja viikon 48 mittauksen väliin jääneet saivat vasteen vain, jos edelliset ja myöhemmät viikon 48 käyntiikkunan mittaukset olivat < 400 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa viikon 48 ajan. Tilannekuva: osallistujat reagoivat viimeisimmän hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n mukaan < 400 c/ml ennalta määritellyssä viikon 48 käyntiikkunassa; nimittäjä oli kaikki käsitellyt osallistujat.

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA-tasot olivat < 50 c/ml viikolla 48 eri algoritmeilla analysoituna - kaikki hoidetut osallistujat

Algoritmit: Vahvistetun virologisen vasteen (CVR) epätäydellinen = epäonnistuminen (NC = F): osallistujat vastasivat, jos he saavuttivat vahvistetun HIV-RNA:n < 50 c/ml viikolla 48; osallistujat epäonnistuivat, jos virologinen palautuminen tapahtui viikolla 48 tai sitä ennen; hoito lopetettiin ennen viikkoa 48; ei vastetta viikkoon 48 mennessä tai HIV-RNA puuttuu viikolla 48 ja sen jälkeen. Virologinen vaste – Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat reagoivat yhden hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n < 50 c/ml, lähinnä suunniteltua viikon 48 käyntiä ja ennalta määritellyn viikon 48 käyntiikkunan sisällä; hoitoa saaneet ja viikon 48 mittauksen väliin jääneet saivat vasteen vain, jos edelliset ja myöhemmät viikon 48 käyntiikkunan mittaukset olivat < 50 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa viikon 48 ajan. Tilannekuva: osallistujat reagoivat viimeisimmän hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n mukaan < 50 c/ml ennalta määritellyssä viikon 48 käyntiikkunassa; nimittäjä oli kaikki käsitellyt osallistujat.

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA-tasot olivat < 400 c/ml viikolla 24 eri algoritmeilla analysoituna - kaikki hoidetut osallistujat

Algoritmit: Vahvistetun virologisen vasteen (CVR) epätäydellinen = epäonnistuminen (NC = F): osallistujat vastasivat, jos he saavuttivat vahvistetun HIV-RNA:n < 400 c/ml viikolla 24; osallistujat epäonnistuivat, jos virologinen palautuminen tapahtui viikolla 24 tai sitä ennen; hoito lopetettiin ennen viikkoa 24; ei vastausta viikkoon 24 mennessä tai HIV-RNA puuttuu viikolla 24 ja sen jälkeen. Virologinen vaste - Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat reagoivat yhden hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n < 400 c/ml, lähinnä suunniteltua viikon 24 käyntiä ja ennalta määritellyn viikon 24 käyntiikkunan sisällä; hoitoa saaneet ja viikon 24 mittauksen väliin jääneet saivat vasteen vain, jos edelliset ja myöhemmät viikon 24 käyntiikkunan mittaukset olivat < 400 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa viikon 24 ajan.

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA-tasot olivat < 50 c/ml viikolla 24 eri algoritmeilla analysoituna - kaikki hoidetut osallistujat

Algoritmit: Vahvistetun virologisen vasteen (CVR) epätäydellinen = epäonnistuminen (NC = F): osallistujat vastasivat, jos he saavuttivat vahvistetun HIV-RNA:n < 50 c/ml viikolla 24; osallistujat epäonnistuivat, jos virologinen palautuminen tapahtui viikolla 24 tai sitä ennen; hoito lopetettiin ennen viikkoa 24; ei vastausta viikkoon 24 mennessä tai HIV-RNA puuttuu viikolla 24 ja sen jälkeen. Virologinen vaste - Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat reagoivat yhden hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n < 50 c/ml, lähinnä suunniteltua viikon 24 käyntiä ja ennalta määritellyn viikon 24 käyntiikkunan sisällä; hoitoa saaneet ja viikon 24 mittauksen väliin jääneet saivat vasteen vain, jos edelliset ja myöhemmät viikon 24 käyntiikkunan mittaukset olivat < 50 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa viikon 24 ajan.

Log10 c/ml HIV RNA:n muutokset lähtötasosta viikkoon 48 - hoidetut osallistujat

HIV RNA mitattuna log10 kopioina millilitrassa (c/ml) plasmaa. HIV-RNA-arvot ≥ 1 000 c/ml katsottiin todisteeksi infektiosta. C/ml:n määrän lasku on parannus osallistujalle. HIV-RNA mitattiin ensin ultrasensitiivisellä ja standardi Roche Amplicor PCR:llä, versio 1.5, ja sitten mittausmenetelmäksi vaihdettiin COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD -menetelmä. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

CD4-solumäärän muutos lähtötasosta viikoilla 24 ja 48 – hoidetut osallistujat

CD4-solu on auttaja/indusoija-T-solujen antigeeninen markkeri. Nämä solut laskettiin keskuslaboratorion suorittaman täydellisen verisolumäärän (CBC) aikana suoritettujen hematologisten solujen laskennan aikana. CD4 mitataan solujen lukumääränä millimetriä kohti kolmanteen potenssiin (soluja/mm^3). CD4-solujen määrän kasvu lähtötasosta on parannus. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

CD4-solujen prosenttiosuus lähtötasosta viikoilla 24 ja 48 – hoidetut osallistujat

CD4-solu on auttaja/indusoija-T-solujen antigeeninen markkeri. Nämä solut laskettiin keskuslaboratorion suorittaman täydellisen verisolumäärän (CBC) aikana suoritettujen hematologisten solujen laskennan aikana. CD4 mitataan solujen lukumääränä millimetriä kohti kolmanteen potenssiin (soluja/mm^3). CD4-solujen prosenttiosuus on CD4-solujen lukumäärä mitattujen solujen kokonaismäärää kohti*100. CD4-solujen prosenttiosuuden kasvu on parannus. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoidon aikana havaittuja haittavaikutuksia (AE), niihin liittyviä haittatapahtumia, vakavia haittatapahtumia (SAE), kuolema, keskeyttäminen haittatapahtumien vuoksi ja CDC:n luokan C AIDS-tapahtumia

Center for Disease Control and Prevention (CDC) -luokitus C-luokan tapahtumista, joita käytetään määrittämään hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS): mukaan lukien pneumocystis-keuhkokuume, keuhkokuume, keuhkotuberkuloosi. AE = uusi epäsuotuisa oire, merkki tai sairaus tai olemassa olevan tilan paheneminen, jolla ei ehkä ole syy-yhteyttä hoitoon. SAE = lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai huumeriippuvuuteen/väärinkäyttöön; on hengenvaarallinen, tärkeä lääketieteellinen tapahtuma tai synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio; tai vaatii tai pidentää sairaalahoitoa. Hoitoon liittyvä = tietty, todennäköinen, mahdollinen tai puuttuva suhde tutkimuslääkkeeseen. AE:n vakavuus: aste (Gr) 1 = lievä, gr 2 = kohtalainen, gr 3 = vaikea, gr 4 = mahdollisesti hengenvaarallinen tai vammauttava (AIDS-taulukko, julkaistu joulukuussa 2004). Lähtötilanne = 50 päivän sisällä seulonnan jälkeen, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Esitetty 2 kuoleman luokkaa (hoidon aikana ja ilmoittautunut/ei hoidettu).

Niiden osallistujien määrä, joilla on maksan toimintatestin laboratoriopoikkeavuuksia – hoidettu väestö

Poikkeavuudet määritettiin keskus- tai paikallislaboratoriossa analysoiduista laboratoriomittauksista. AIDS-taulukon (DAIDS) jako aikuisten ja lasten AE:n vakavuuden arvioimiseksi versio (v) joulukuu 2004. Normaalin yläraja (ULN): normaalin alaraja (LLN), alaniinitransaminaasi (ALT); aspartaattiaminotransferaasi (AST); alkalinen fosfataasi (ALP). ALT Grade (Gr) 1: 1,25 - 2,5 * ULN; Gr 2: 2,6 - 5,0 * ULN; Gr 3: 5,1 - 10,0 * ULN; Gr 4: >10,0*ULN. AST Gr 1: 1,25 - 2,5 * ULN; Gr 2: 2,6 - 5,0 * ULN; Gr 3: 5,1 - 10,0 * ULN; Gr 4: >10,0*ULN. Kokonaisbilirubiini Gr 1: 1,25 - 1,5 * ULN; Gr 2: 1,6 - 2,5 * ULN; Gr 3: 2,6 - 5,0 * ULN; Gr 4: >5,0*ULN. ALP (U/L) Gr 1: 1,25 - 2,5 * ULN, Gr 2: 2,6 - 5,0 * ULN, Gr 3: 5,1 - 10,0 * ULN, Gr 4: > 10,0 * ULN. Albumiini (matala) Gr 1: 3 grammaa desilitraa kohden (g/dl) <LLN:ään; Gr 2: 2,0-2,9 g/dl; Gr 3: < 2 g/dl. Gr 4: Ei sovelleta. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

Niiden osallistujien määrä, joilla on lipidi- ja glukoosilaboratoriopoikkeavuuksia – hoidetut osallistujat

Poikkeavuudet määritettiin keskus- tai paikallislaboratoriossa analysoiduista mittauksista. DAIDS-luokitus aikuisten ja lasten AE:n vakavuuden v. joulukuu 2004. Kokonaiskolesteroli (paasto) Gr 1: 170 - 199 mg/dl; Gr 2: 200 - 300 mg/dl; Gr3 > 300 mg/dl; Gr 4 Ei sovellettavissa (NA). LDL-kolesteroli, paasto: Gr 1: 110-129 mg/dl; Gr 2: 130-189 mg/dl; Gr3 >=190 mg/dl; Gr 4 NA. Triglyseridit, paasto: Gr 1: NA; Gr 2 500-750 mg/dl; Gr 3: 751-1 200 mg/dl; Gr 4: >1 200 mg/dl. Glukoosi, seerumi, korkea, paasto ja (ei paasto): Gr 1: 110 - 125 (116-160) mg/dl; Gr 2: 126-250 (161-250) mg/dl; Gr 3: 251-500 (251-500) mg/dl; Gr 4: > 500 (> 500) mg/dl. Glukoosi, seerumi, alhainen, >=1 kuukauden ikäinen (< 1 kuukausi): Gr 1: 55-64 (50-54) mg/dl; Gr 2: 40-54 (40-49) mg/dl; Gr 3: 30-39 (30-39) mg/dl; Gr 4: <30 (<30) mg/dl. Lähtötilanne: 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1). Vain 4. haaran ne olivat tarpeeksi vanhoja paastoamaan ennen testausta; muista käsistä ei otettu paastonäytteitä.

Osallistujien määrä, joilla on seerumikemian poikkeavuuksia – hoidetut osallistujat

Keskus/paikallinen laboratorio. DAIDS v 2004. Bikarbonaatti, alhainen: Gr 1: 16 milliekvivalenttia litrassa (mEq/L) - < LLN; Gr 2: 11,0-15,9 mekv/l; Gr 3: 8,0-10,9 mekv/l; Gr 4: <8,0 mekv/l; kalsium, korkea Gr 1: 10,6-11,5 mg/dl; Gr 2: 11,6-12,5 mg/dl; Gr 3 12,6-13,5 mg/dl; Gr 4: > 13,5 mg/dl; kalsium, alhainen Gr1: 7,8-8,4 mg/dl; Gr2: 7,0-7,7 mg/dl; Gr3: 6,1-6,9 mg/dl; Gr 4: <6,1 mg/dl; kreatiniini Gr1: 1,1-1,3*ULN; Gr 2: 1,4-1,8*ULN; Gr 3: 1,9-3,4*ULN; Gr 4: >=3,5*ULN; lipaasi Gr 1: 1,1-1,5*ULN; Gr 2: 1,6-3,0*ULN; Gr 3: 3,1-5,0*ULN; Gr 4: >5,0*ULN; kalium korkea (matala) Gr 1: 5,6-6,0 (3,0-3,4) mekv/l; Gr 2: 6,1–6,5 (2,5–2,9) mekv/l; Gr 3: 6,6–7,0 (2,0–2,4) mekv/l; Gr 4: >7,0 (<2,0) mekv/l; natrium, korkea (matala) Gr 1: 146-150 (130-135) mekv/l; Gr 2: 151-154 (125-129) mekv/l; Gr 3: 155 - 159 (121 - 124) mekv/l; Gr 4: >=160 (<=120) mekv/l; virtsahappo Gr 1: 7,5-10,0 mg/dl; Gr 2: 10,1-12,0 mg/dl; Gr 3: 12,1-15,0 mg/dl; Gr 4: >15,0 mg/dl. Lähtötilanne 50 päivän sisällä seulonnan jälkeen, ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.

Hematologisia poikkeavuuksia omaavien osallistujien määrä – hoidetut osallistujat

Poikkeavuudet määritettiin keskus- tai paikallislaboratoriossa analysoiduista laboratoriomittauksista. DAIDS DAIDS Aikuisten ja lasten haittavaikutusten vakavuusaste v joulukuu 2004. Hemoglobiini Gr 1: 8,5-10,0 g/dl; Gr 2: 7,5-8,4 g/dl; Gr 3: 6,50-7,4 g/dl; Gr 4: <6,5 g/dl; Verihiutaleet, vähentyneet: Gr 1: 100.000-124.999*10^9/l; Gr 2: 50 000 - 99 999*10^9/l; Gr 3: 25 000 - 49 999*10^9/l; Gr 4: <25 000*10^9/l; Valkosolujen määrä (WBC) vähentynyt Gr 1: 2000-2500*10^9/l; Gr 2: 1,500-1,999*10^9/l; Gr 3: 1,000-1,499*10^9/l; Gr 4: <1 000*10^9/l. Lähtötilanteen käynti oli 50 päivän sisällä seulonnan jälkeen ja oli ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (viikko 1).

Hoidettujen osallistujien määrä, joilla on vastustuskyky, joka liittyy virusten genotyyppi- ja fenotyyppimuutoksiin – osallistujat, joilla on virologinen epäonnistuminen, suppression puute tai viruskuormituksen palautuminen

Lähtötilanteessa aiemmin hoitamaton seulottiin genotyypin mukaan; hoidettu, seulottu genotyypin ja fenotyypin mukaan. Genotyyppiresistenssi: käänteiskopioijaentsyymin (RT) geenin substituutioita ja/tai mutaatioita, jotka antavat resistenssin nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjäluokkaan. Fenotyyppiresistenssi: FTC: > 3,1* kontrollikannan 50 % estävä konsentraatio (IC50); EFV: > 3,3* IC50; ddl: > 2,6*IC50. Virologinen epäonnistuminen: <1 log10 HIV-RNA:n lasku viikosta 16 alkaen; vahvistava HIV-RNA 14-35 päivän kuluessa; HIV RNA > 10 000 c/ml, aikaisempi arvo < 400 c/ml; vahvistava HIV-RNA 14-35 päivää. Monogram Biosciences Phenosense™ -määritys (EFV ja FTC: biologiset rajat = 3 ja 3,5, vastaavasti; ddI: kliininen raja: alaraja = 1,39; yläraja = 2.2.); VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01( EFV, FTC: biologiset rajat = 3,3 ja 3,1, vastaavasti;ddI: kliininen raja: alaraja = 0,9; yläraja = 2,6. Ei genotyyppi-/fenotyyppimuutoksia virologisen epäonnistumisen esiintyessä = ei vastustuskykyä.

Osallistujien määrä, jotka ovat saaneet resistenssin EFV:lle AUC-suhteen mukaan luokiteltuna - Arvioitava farmakokineettinen populaatio

PK-parametrit arvioitiin 2 viikkoa annostelun aloittamisen jälkeen. Havaitun AUC:n perusteella, mitattuna mikromooleina (μM)*h, annostusta suurennettiin, pysyi samana tai pienennettiin seuraavalla käynnillä halutun AUC:n (110-380 μM*h) saavuttamiseksi. Osallistujien lukumäärä, joista tuli resistenttejä, luokiteltiin niiden mukaan, jotka tarvitsivat lisäannostusta viikon 2 jälkeen (AUC < 110 µM*h) ja niiden mukaan, jotka eivät tarvinneet. AUC: johdettu plasman EFV-pitoisuudesta ajan funktiona. Plasman pitoisuudet AUC:n määritystä varten saatiin käyttämällä validoitua LC-MS/MS-menetelmää. LLOQ EFV:lle = 10,0 ng/ml ja ULOQ = 8 000 ng/ml. AUC laskettu log- ja lineaarisilla puolisuunnikkaan summaamisilla. Genotyyppinen resistenssi = substituutioiden esiintyminen RT-geenissä ja/tai mutaatioiden esiintyminen, jotka antavat resistenssin koko nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjäryhmälle. Fenotyyppinen resistenssi = EFV: > 3,3* kontrollikannan IC50. Määritykset: Monogram Biosciences Phenosense™ GT (EFV biologinen raja = 3) ja VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01( EFV:n biologinen raja = 3,3).

Didanosiinin (ddI) Cmax ja Cmin viikolla 2 – Farmakokineettinen arvioitava populaatio

Cmax ja Cmin johdettiin plasmapitoisuudesta ajan funktiona. Plasman ddl-pitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua LC/MS/MS-määritystä. Kaikki raportoitavat Cmin-arvot olivat <LLOQ kaikissa ikäryhmissä paitsi >=6 kuukaudesta < 2 vuoteen (ryhmä 2); LLOQ/2 laskettiin näille yhteenvetotilastoille; ryhmässä 2 9 10 Cmin-arvosta oli <LLOQ; LLOQ/2 laskettiin näille näytteille yhteenvetotilastoja varten. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) ddl:lle oli 2,50 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml). Cmax ja Cmin kirjattiin suoraan kokeellisista havainnoista. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. Cmax ja Cmin mitattiin yksikköinä ng/ml.

Didanosiinin (ddI) AUC (TAU) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Plasman pitoisuudet saatiin käyttämällä validoitua LC-MS/MS:ää viikolla 2. Kvantitoinnin alaraja (LLOQ) ddl:lle oli 2,50 nanogrammaa millilitraa kohti (ng/ml). AUC(TAU) laskettiin log- ja lineaarisilla puolisuunnikkaan summaamisilla. Jos pitoisuus oli < LLOQ ajanhetkellä TAU, pitoisuuden arvo hetkellä TAU arvioitiin käyttämällä viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden ja λ:n osamäärää. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. AUC(TAU) mitattiin nanogrammoina*aika per millilitra (ng•h/ml).

Didanosiinin (ddI) CLT/F viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Plasman ddl-pitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua LC/MS/MS-määritystä. LLOQ ddl:lle oli 2,50 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml). CLT/F laskettiin jakamalla ddl:n annos ddl:n AUC(TAU):lla. Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. CLT/F mitattiin litroina tunnissa (L/h).

CLT/F/kg didanosiinia (ddI) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Plasman ddl-pitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua LC/MS/MS-määritystä. LLOQ ddl:lle oli 2,50 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml). CLT/F/kg laskettiin jakamalla CLT/F ruumiinpainolla kilogrammoina (kg). Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto käyttäen geometrisia keskiarvoja. CLT/F/kg mitattiin litroina tunnissa kilogrammaa kohti (l/h/kg).

Terminaalivaiheen eliminaation puoliintumisaika (T-HALF) didanosiinissa (ddI) viikolla 2 – farmakokineettinen arvioitava populaatio

Plasman ddl-pitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua LC/MS/MS-määritystä. LLOQ ddl:lle oli 2,50 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml). Verinäytteet kerättiin ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 0,5, 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen kestokatetrista tai suoralla laskimopunktiolla, ja T-HALF tehtiin yhteenveto käyttäen keskiarvoa. Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa = ln2 jaettuna K:lla, jossa K on plasmaprofiilin terminaalisen vaiheen kulmakertoimen absoluuttinen arvo määritettynä vähintään kolmen datapisteen log-lineaarisella regressiolla. T-HALF mitattiin tunteina (h).

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA-tasot olivat < 400 c/ml viikoilla 60, 72, 84 ja 96 (havaitut tapaukset) - kaikki hoidetut osallistujat

Virologinen vaste - Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat olivat reagoineet tietyllä viikolla yksittäisen hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n mukaan < 400 c/ml lähinnä suunniteltua käyntiä ja ennalta määrätyn käyntiikkunan sisällä; ne, jotka olivat hoidossa ja jotka puuttuivat tietyn viikon mittauksesta, vastasivat vain, jos edelliset ja myöhemmät mittaukset kyseiselle viikon käyntiikkunalle olivat < 400 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa tietyn viikon ajan.

Niiden osallistujien määrä, joiden plasman HIV-RNA-tasot olivat < 50 c/ml viikoilla 60, 72, 84 ja 96 (havaitut tapaukset) - kaikki hoidetut osallistujat

Virologinen vaste - Havaitut tapaukset (VR-OC): osallistujat olivat reagoineet tietyllä viikolla yksittäisen hoidon aikana suoritetun HIV-RNA:n mukaan < 50 c/ml lähinnä suunniteltua käyntiä ja ennalta määrätyn käyntiikkunan sisällä; ne, jotka olivat hoidossa ja jotka puuttuivat tietyn viikon mittauksesta, vastasivat vain, jos edelliset ja myöhemmät mittaukset kyseiselle viikkokäyntiikkunalle olivat < 50 c/ml; nimittäjänä olivat kaikki, jotka olivat hoidossa tietyn viikon ajan.

Log10 c/ml HIV RNA:n muutokset lähtötilanteesta viikoilla 60, 72, 84 ja 96 - Hoidot osallistujat

HIV RNA mitattuna log10 kopioina millilitrassa (c/ml) plasmaa. HIV-RNA-arvot ≥ 1 000 c/ml katsottiin todisteeksi infektiosta. C/ml:n määrän lasku on parannus osallistujalle. HIV-RNA mitattiin ensin ultrasensitiivisellä ja standardi Roche Amplicor PCR:llä, versio 1.5, ja sitten mittausmenetelmäksi vaihdettiin COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD -menetelmä. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

CD4-solumäärän muutos lähtötasosta viikoilla 60, 72, 84 ja 96 – hoidetut osallistujat

CD4-solu on auttaja/indusoija-T-solujen antigeeninen markkeri. Nämä solut laskettiin keskuslaboratorion suorittaman täydellisen verisolumäärän (CBC) aikana suoritettujen hematologisten solujen laskennan aikana. CD4 mitataan solujen lukumääränä millimetriä kohti kolmanteen potenssiin (soluja/mm^3). CD4-solujen määrän kasvu lähtötasosta on parannus. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).

CD4-solujen prosenttiosuus lähtötasosta viikoilla 60, 72, 84 ja 96 – hoidetut osallistujat

CD4-solu on auttaja/indusoija-T-solujen antigeeninen markkeri. Nämä solut laskettiin keskuslaboratorion suorittaman täydellisen verisolumäärän (CBC) aikana suoritettujen hematologisten solujen laskennan aikana. CD4 mitataan solujen lukumääränä millimetriä kohti kolmanteen potenssiin (soluja/mm^3). CD4-solujen prosenttiosuus on CD4-solujen lukumäärä mitattujen solujen kokonaismäärää kohti*100. CD4-solujen prosenttiosuuden kasvu on parannus. Peruskäynti oli 50 päivän sisällä seulontakäynnistä ja oli ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (viikko 1).