Estudio clínico de plitidepsina (Aplidin®) en combinación con citarabina en pacientes con leucemia recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda o leucemia linfoide aguda documentada citológicamente (o por citometría de flujo) en recaída/refractaria para la cual no se prevé que la terapia estándar produzca una remisión duradera. Leucemia mieloide crónica en crisis blástica que progresa a través de Gleevec® o es intolerante a Gleevec® u otros inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL aprobados por la FDA. Los pacientes con AML o ALL no tratados que eligen no recibir la terapia estándar también son elegibles. Los pacientes con leucemia recidivante/refractaria pueden combinarse después de 1 curso de quimioterapia. Además, la leucemia secundaria a trastornos hematológicos preexistentes y los síndromes mielodisplásicos de alto grado también son elegibles.
2. ≥18 años de edad.

3. Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.

   Los pacientes que no puedan dar su consentimiento informado no serán elegibles para el estudio.

4. Se permite radioterapia previa, quimioterapia o terapias biológicas. Las líneas anteriores de quimioterapia sistémica deben haberse completado al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del protocolo. Se permitirá la administración simultánea de hidroxiurea para controlar el recuento de glóbulos blancos, el recuento de plaquetas o los síntomas y se suspenderá 24 horas antes de la primera dosis de APLIDIN®. Para pacientes con LMC en crisis blástica, Gleevec® u otros inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de APLIDIN®. t.
5. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG ≤2 (Apéndice C).

6. Datos de laboratorio:

   • Bilirrubina total en suero < 1,5 mg/dL X ULN institucional (excepto cuando el síndrome de Gilbert está claramente documentado y otras LFT son normales).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 X ULN institucional.
   • Aclaramiento de creatinina > 40 ml/min, calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault (Apéndice D).
7. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
8. Evaluación de la médula ósea dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración de Aplidin®.
9. Esperanza de vida estimada > 1 mes.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo dentro de los límites normales.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con Plitidepsina.
2. Los pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) autólogo y/o alogénico previo no son elegibles debido al mayor riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento después de dicho procedimiento.
3. Neoplasia maligna primaria secundaria activa o metastásica.
4. Los pacientes con compromiso conocido del Sistema Nervioso Central serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

5. Trastornos sistémicos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio, incluidas las siguientes condiciones específicas:

   • Enfermedad psiquiátrica no controlada o enfermedad médica que el investigador principal considere que comprometerá la tolerancia del paciente a la medicación del estudio.
   • Enfermedad hepática significativa no neoplásica (p. ej., cirrosis, hepatitis crónica activa).
   • Enfermedades endocrinas no controladas (p. diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo) (es decir, requiriendo cambios relevantes en la medicación en el último mes, o ingreso hospitalario en los últimos 3 meses).
   • Infección sistémica no controlada.

6. Otras condiciones cardíacas relevantes:

   • Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, cardiopatía valvular o insuficiencia cardiaca congestiva.
   • Radioterapia mediastínica previa.
   • Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo.
   • Tratamiento previo con doxorrubicina a dosis acumuladas superiores a 400 mg/m².
   • Cualquier grado de arritmia cardíaca según CTCAE v3.0 (consulte el apéndice F) con la excepción de taquicardia supraventricular < grado 3 que se demuestre que es en respuesta a condiciones médicas como anemia, fiebre, etc. de su leucemia subyacente.
7. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cremophor, citarabina, manitol o plitidepsina (Aplidin®).
8. Miopatía o cualquier situación clínica que provoque elevación significativa y persistente de CK (> 2,5 LSN en dos determinaciones distintas realizadas con una semana de diferencia).
9. Antecedentes de neurotoxicidad significativa relacionada con la citarabina.
10. Grado >2 neuropatía motora o sensitiva de cualquier causa.
11. Hombres y mujeres en edad reproductiva que no estén usando métodos anticonceptivos efectivos. Se desconocen los efectos de plitidepsina en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Además, si la esposa o la pareja femenina de un paciente masculino queda embarazada durante el estudio, se debe notificar al investigador de inmediato y se derivará a la mujer embarazada para el seguimiento adecuado con un obstetra de alto riesgo.
12. Mujeres embarazadas y/o lactantes.
13. Los pacientes con inmunodeficiencia tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula; por lo tanto, los pacientes con VIH positivo con infección activa por VIH y/o que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con Plitidepsina u otros agentes administrados durante el estudio. No se requiere la prueba del VIH a menos que se sospeche clínicamente una infección.
14. Infección activa conocida por VHB o VHC. Se excluyen los pacientes con cualquier evidencia serológica de exposición actual o pasada a la hepatitis B, a menos que los hallazgos serológicos se deban claramente a la vacunación. No se requieren pruebas de VHB o VHC a menos que se sospeche clínicamente una infección.
15. No se permite el tratamiento concomitante con dosis terapéuticas de coumadin. Se permite una dosis subóptima para dispositivos de acceso venoso de permeabilidad.

16. Tratamiento con cualquier producto en investigación en el período de 30 días antes de la inclusión en el estudio. Períodos de lavado desde el final de la terapia precedente menos de:

    • 6 semanas para nitrosoureas o quimioterapia de dosis alta.
    • 2 semanas para otras quimioterapias o agentes biológicos.
    • 4 semanas para la radioterapia o la terapia con radionúclidos (6 semanas en caso de radiación externa extensa previa, más del 25 % de la distribución de la médula ósea).
    • 24 horas para hidroxiurea.
    • 7 días para Gleevec® u otros inhibidores de la tirosina quinasa BCL-ABL.
17. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.