Клиническое исследование плитидепсина (аплидина®) в комбинации с цитарабином у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным лейкозом

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь подтвержденный цитологически (или с помощью проточной цитометрии) рецидивирующий/рефрактерный острый миелоидный лейкоз или острый лимфоидный лейкоз, для которого не ожидается, что стандартная терапия приведет к стойкой ремиссии. Хронический миелоидный лейкоз при бластном кризе, у которых прогрессирует прием Гливека® или имеется непереносимость Гливека® или других одобренных FDA ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Пациенты с нелеченым ОМЛ или ОЛЛ, которые отказываются от стандартной терапии, также имеют право на участие. Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным лейкозом могут комбинироваться после 1 курса химиотерапии. Кроме того, лейкемия, вторичная по отношению к ранее существовавшим гематологическим нарушениям, миелодиспластические синдромы высокой степени также подходят.
2. ≥18 лет.

3. Пациенты должны быть проинформированы о исследовательском характере этого исследования и должны дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными рекомендациями.

   Пациенты, которые не могут дать информированное согласие, не будут допущены к участию в исследовании.

4. Разрешена предшествующая лучевая терапия, химиотерапия или биологическая терапия. Предыдущие линии системной химиотерапии должны быть завершены как минимум за 2 недели до начала лечения по протоколу. Одновременное введение гидроксимочевины будет разрешено для контроля количества лейкоцитов, количества тромбоцитов или симптомов и будет прекращено за 24 часа до первой дозы АПЛИДИНА®. Для пациентов с ХМЛ в стадии бластного криза прием Гливека® или других ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL следует прекратить не менее чем за 7 дней до первой дозы АПЛИДИНА®. т.
5. Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG ≤2 (Приложение C).

6. Лабораторные данные:

   • Общий билирубин в сыворотке < 1,5 мг/дл X ВГН учреждения (за исключением случаев, когда синдром Жильбера четко задокументирован, а другие показатели LFT в норме).
   • АСТ (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 X ВГН учреждения.
   • Клиренс креатинина > 40 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта (Приложение D).
7. Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста.
8. Оценка костного мозга в течение двух недель до первого введения Аплидина®.
9. Расчетная продолжительность жизни > 1 месяца.
10. Фракция выброса левого желудочка в пределах нормы.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение плитидепсином.
2. Пациенты, ранее перенесшие аутологичную и/или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), не подходят из-за более высокого риска токсичности, связанного с лечением после такой процедуры.
3. Активное или метастатическое вторичное первичное злокачественное новообразование.
4. Пациенты с известным поражением центральной нервной системы будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.

5. Серьезные сопутствующие системные нарушения, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу способность пациента завершить исследование, включая следующие особые состояния:

   • Неконтролируемое психическое заболевание или соматическое заболевание, которое, по мнению главного исследователя, поставит под угрозу переносимость исследуемого препарата пациентом.
   • Значительное неопухолевое заболевание печени (например, цирроз, активный хронический гепатит).
   • Неконтролируемые эндокринные заболевания (например, сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз) (т.е. требующие соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних 3 месяцев).
   • Неконтролируемая системная инфекция.

6. Другие соответствующие сердечные заболевания:

   • История или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, порока сердца или застойной сердечной недостаточности.
   • Предшествующая лучевая терапия средостения.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
   • Предшествующее лечение доксорубицином в кумулятивных дозах, превышающих 400 мг/м².
   • Любая степень сердечной аритмии в соответствии с CTCAE v3.0 (см. приложение F), за исключением суправентрикулярной тахикардии < степени 3, которая, как доказано, является реакцией на медицинские состояния, такие как анемия, лихорадка и т. д., связанные с его / ее основной лейкемией.
7. Реакция гиперчувствительности на кремофор, цитарабин, маннитол или плитидепсин (Аплидин®) в анамнезе.
8. Миопатия или любая клиническая ситуация, которая вызывает значительное и стойкое повышение КФК (> 2,5 ВГН в двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю).
9. История значительной нейротоксичности, связанной с цитарабином.
10. Моторная или сенсорная невропатия любой этиологии >2 степени.
11. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, не использующие эффективные методы контрацепции. Влияние плитидепсина на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после него. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Кроме того, если жена или партнерша пациента-мужчины забеременеет во время исследования, исследователь должен быть немедленно уведомлен об этом, а беременная женщина будет направлена ​​на соответствующее последующее наблюдение у акушера из группы высокого риска.
12. Беременные и/или кормящие женщины.
13. Пациенты с иммунодефицитом подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костносупрессивной терапией, поэтому известные ВИЧ-положительные пациенты с активной ВИЧ-инфекцией и/или получающие комбинированную антиретровирусную терапию исключаются из исследования из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с Плитидепсин или другие препараты, вводимые во время исследования. Тестирование на ВИЧ не требуется, если инфекция не подозревается клинически.
14. Известная активная инфекция HBV или HCV. Пациенты с любыми серологическими признаками инфицирования вирусом гепатита В в настоящее время или в прошлом исключаются, за исключением случаев, когда серологические данные явно связаны с вакцинацией. Тестирование на ВГВ или ВГС не требуется, если нет клинических подозрений на инфекцию.
15. Сопутствующая терапия терапевтической дозой кумадина не допускается. Допускается субоптимальная доза для проходимости венозных устройств доступа.

16. Лечение любым исследуемым продуктом в течение 30 дней до включения в исследование. Периоды вымывания с момента окончания предшествующей терапии менее:

    • 6 недель для нитрозомочевины или высокодозной химиотерапии.
    • 2 недели для других химиотерапевтических или биологических агентов.
    • 4 недели для лучевой или радионуклидной терапии (6 недель в случае предшествующего обширного внешнего лучевого облучения, более 25% распределения костного мозга).
    • 24 часа для гидроксимочевины.
    • 7 дней для Gleevec® или других ингибиторов тирозинкиназы BCL-ABL.
17. Ограничение способности пациента соблюдать протокол лечения или последующего наблюдения.