Badanie kliniczne plitydepsyny (Aplidin®) w skojarzeniu z cytarabiną u pacjentów z białaczką nawrotową/oporną na leczenie

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną cytologicznie (lub za pomocą cytometrii przepływowej) nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczkę szpikową lub ostrą białaczkę limfatyczną, w przypadku której nie oczekuje się, że standardowe leczenie zapewni trwałą remisję. Przewlekła białaczka szpikowa w przełomie blastycznym, która przechodzi przez Gleevec® lub nie toleruje Gleevec® lub innych zatwierdzonych przez FDA inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Kwalifikują się również pacjenci z nieleczoną AML lub ALL, którzy zdecydują się nie otrzymywać standardowej terapii. Pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie białaczką mogą stosować kombinację po 1 kursie chemioterapii. Ponadto kwalifikuje się również białaczka wtórna do wcześniej istniejących zaburzeń hematologicznych, zespoły mielodysplastyczne wysokiego stopnia.
2. ≥18 lat.

3. Pacjenci muszą zostać poinformowani o eksperymentalnym charakterze tego badania i muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi.

   Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody, nie zostaną zakwalifikowani do badania.

4. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, chemioterapia lub terapie biologiczne. Poprzednie linie chemioterapii ogólnoustrojowej powinny zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia według protokołu. Jednoczesne podawanie hydroksymocznika pozwoli kontrolować liczbę WBC, liczbę płytek krwi lub objawy i zostanie przerwane 24 godziny przed pierwszą dawką APLIDIN®. W przypadku pacjentów z CML w przełomie blastycznym należy odstawić Gleevec® lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką APLIDIN®. t.
5. Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG ≤2 (Załącznik C).

6. Dane laboratoryjne:

   • Bilirubina całkowita w surowicy < 1,5 mg/dL X ULN w placówce (z wyjątkiem sytuacji, gdy zespół Gilberta jest wyraźnie udokumentowany, a inne wyniki LFT są prawidłowe).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 X ULN w placówce.
   • Klirens kreatyniny > 40 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta (Załącznik D).
7. Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym.
8. Ocena szpiku kostnego w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem Aplidin®.
9. Szacunkowa długość życia > 1 miesiąc.
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory w granicach normy.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie Plitidepsyną.
2. Pacjenci po autologicznym i/lub allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) nie kwalifikują się ze względu na większe ryzyko toksyczności związanej z leczeniem po takiej procedurze.
3. Aktywny lub przerzutowy wtórny pierwotny nowotwór złośliwy.
4. Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.

5. Poważne współistniejące zaburzenia ogólnoustrojowe, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania, w tym następujące specyficzne warunki:

   • Niekontrolowana choroba psychiczna lub choroba medyczna, która zdaniem głównego badacza wpłynie negatywnie na tolerancję badanego leku przez pacjenta.
   • Istotna nienowotworowa choroba wątroby (np. marskość wątroby, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby).
   • Niekontrolowane choroby endokrynologiczne (np. cukrzyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy) (tj. wymagających odpowiedniej zmiany leków w ciągu ostatniego miesiąca lub hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
   • Niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa.

6. Inne istotne choroby serca:

   • Historia lub obecność niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, wad zastawkowych serca lub zastoinowej niewydolności serca.
   • Wcześniejsza radioterapia śródpiersia.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego leczenia zachowawczego.
   • Wcześniejsze leczenie doksorubicyną w dawkach skumulowanych przekraczających 400 mg/m2 pc.
   • Zaburzenia rytmu serca dowolnego stopnia zgodnie z CTCAE v3.0 (patrz załącznik F) z wyjątkiem częstoskurczu nadkomorowego < stopnia 3., co do którego udowodniono, że jest odpowiedzią na stany chorobowe, takie jak niedokrwistość, gorączka itp. spowodowane białaczką.
7. Historia reakcji nadwrażliwości na kremofor, cytarabinę, mannitol lub plitydepsynę (Aplidin®).
8. Miopatia lub jakakolwiek sytuacja kliniczna, która powoduje znaczne i trwałe zwiększenie CK (> 2,5 GGN w dwóch różnych oznaczeniach wykonanych w odstępie jednego tygodnia).
9. Historia znaczącej neurotoksyczności związanej z cytarabiną.
10. Neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia >2 o dowolnej przyczynie.
11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Wpływ plitidepsyny na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ponadto, jeśli żona lub partnerka pacjenta płci męskiej zajdzie w ciążę podczas badania, należy niezwłocznie powiadomić badacza, a ciężarna kobieta zostanie skierowana na odpowiednią obserwację do położnika wysokiego ryzyka.
12. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
13. Pacjenci z niedoborem odporności są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia supresją szpiku kostnego, dlatego pacjenci z rozpoznanym zakażeniem wirusem HIV z aktywnym zakażeniem wirusem HIV i (lub) otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne z Plitidepsyna lub inne środki podawane podczas badania. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia.
14. Znana aktywna infekcja HBV lub HCV. Pacjenci z jakimikolwiek serologicznymi dowodami narażenia na wirusowe zapalenie wątroby typu B obecnie lub w przeszłości są wykluczeni, chyba że wyniki badań serologicznych są wyraźnie spowodowane szczepieniem. Testy na obecność HBV lub HCV nie są wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia.
15. Jednoczesne leczenie z terapeutyczną dawką kumadyny jest niedozwolone. Dozwolona jest suboptymalna dawka dla przepuszczalnych urządzeń do dostępu żylnego.

16. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w okresie 30 dni przed włączeniem do badania. Okresy wypłukiwania od zakończenia poprzedniej terapii krótsze niż:

    • 6 tygodni na nitrozomoczniki lub chemioterapię w dużych dawkach.
    • 2 tygodnie dla innych chemioterapii lub środków biologicznych.
    • 4 tygodnie na radioterapię lub terapię radionuklidową (6 tygodni w przypadku wcześniejszego intensywnego naświetlania wiązką zewnętrzną, ponad 25% rozmieszczenia w szpiku kostnym).
    • 24 godziny dla hydroksymocznika.
    • 7 dni dla Gleevec® lub innych inhibitorów kinazy tyrozynowej BCL-ABL.
17. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania protokołu leczenia lub obserwacji.