A plitidepszin (Aplidin®) citarabinnal kombinált klinikai vizsgálata relapszusos/refrakter leukémiában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek citológiailag (vagy áramlási citometriával) dokumentált kiújult/refrakter akut myeloid leukémiával vagy akut limfoid leukémiával kell rendelkezniük, amelyek esetében nem várható, hogy a standard terápia tartós remissziót eredményez. Krónikus mieloid leukémia blast krízisben, akik a Gleevec®-en keresztül haladnak át, vagy nem tolerálják a Gleevec®-et vagy más FDA által jóváhagyott BCR-ABL tirozin-kináz-gátlókat. A kezeletlen AML-ben vagy ALL-ben szenvedő betegek, akik úgy döntenek, hogy nem kapnak standard terápiát, szintén jogosultak. Relapszusos/refrakter leukémiás betegek 1 kemoterápiás kúra után kombinálhatnak. Ezenkívül a már meglévő hematológiai rendellenességek miatti másodlagos leukémia, a magas fokú mielodiszpláziás szindrómák is alkalmasak.
2. ≥18 éves kor felett.

3. A betegeket tájékoztatni kell a vizsgálat vizsgálati jellegéről, és írásos beleegyezést kell adniuk az intézményi és szövetségi irányelveknek megfelelően.

   Azok a betegek, akik nem tudnak beleegyezésüket megadni, nem vehetnek részt a vizsgálatban.

4. Előzetes sugárterápia, kemoterápia vagy biológiai terápia megengedett. A korábbi szisztémás kemoterápiás sorozat(oka)t legalább 2 héttel a protokollos kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. A hidroxi-karbamid egyidejű beadása lehetővé teszi a fehérvérsejtszám, a vérlemezkeszám vagy a tünetek szabályozását, és az első APLIDIN® adag előtt 24 órával le kell állítani. A blasztos krízisben szenvedő CML-ben szenvedő betegeknél a Gleevec®-t vagy más BCR-ABL tirozin-kináz-gátlókat le kell állítani legalább 7 nappal az első APLIDIN® adag előtt. t.
5. A betegeknek ≤2-es ECOG-teljesítmény-státusszal kell rendelkezniük (C. függelék).

6. Laboratóriumi adatok:

   • Szérum összbilirubin < 1,5 mg/dl X intézményi ULN (kivéve, ha a Gilbert-szindróma egyértelműen dokumentált, és más LFT-k normálisak).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 X intézményi ULN.
   • Kreatinin-clearance > 40 ml/perc, Cockcroft és Gault képlete szerint számítva (D. függelék).
7. Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára.
8. Csontvelő-vizsgálat az első Aplidin® beadás előtt két héten belül.
9. A becsült élettartam > 1 hónap.
10. A bal kamra ejekciós frakciója a normál határokon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi Plitidepsin-kezelés.
2. A korábbi autológ és/vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban (HSCT) átesett betegek nem alkalmasak az ilyen beavatkozás utáni kezeléssel kapcsolatos toxicitási kockázat magasabb kockázata miatt.
3. Aktív vagy áttétes másodlagos elsődleges rosszindulatú daganat.
4. Azok a betegek, akiknél ismert a központi idegrendszer érintettsége, kizárásra kerülnek ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.

5. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenességek, amelyek veszélyeztetik a beteg biztonságát vagy a beteg képességét a vizsgálat befejezésére, beleértve a következő speciális állapotokat:

   • Kontrollálatlan pszichiátriai betegség vagy orvosi betegség, amelyről az elsődleges vizsgáló úgy érzi, hogy veszélyezteti a beteg toleranciáját a vizsgálati gyógyszerrel szemben.
   • Jelentős nem daganatos májbetegség (pl. cirrhosis, aktív krónikus hepatitis).
   • Nem kontrollált endokrin betegségek (pl. diabetes mellitus, hypothyreosis vagy hyperthyreosis) (azaz. az elmúlt hónapban a gyógyszeres kezelésben vagy az elmúlt 3 hónapban kórházi felvételt igényel.
   • Kontrollálatlan szisztémás fertőzés.

6. Egyéb releváns szívbetegségek:

   • Instabil angina, szívinfarktus, szívbillentyű-betegség vagy pangásos szívelégtelenség anamnézisében vagy jelenléte.
   • Korábbi mediastinalis radioterápia.
   • Kontrollálatlan artériás hipertónia az optimális orvosi terápia ellenére.
   • Korábbi doxorubicin-kezelés 400 mg/m²-t meghaladó kumulatív dózisokkal.
   • Bármilyen fokozatú szívritmuszavar a CTCAE v3.0 szerint (lásd az F függeléket), kivéve a < 3. fokozatú supraventricularis tachycardiát, amely bizonyítottan válaszreakció az alapleukémiájából eredő olyan betegségekre, mint a vérszegénység, láz stb.
7. Kremoforra, citarabinra, mannitra vagy plitidepszinre (Aplidin®) szembeni túlérzékenységi reakció anamnézisében.
8. Myopathia vagy bármely olyan klinikai helyzet, amely a CK szignifikáns és tartós emelkedését okozza (> 2,5 ULN két különböző, egy hét különbséggel végzett meghatározásban).
9. Jelentős citarabinnal kapcsolatos neurotoxicitás a kórtörténetben.
10. 2. fokozatú motoros vagy szenzoros neuropátia bármilyen okból.
11. Nemzőképes férfiak és nők, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszert. A plitidepszin hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és azt követően 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Továbbá, ha egy férfi beteg felesége vagy nőpartnere teherbe esik a vizsgálat során, azonnal értesíteni kell a vizsgálót, és a terhes nőt megfelelő nyomon követésre irányítják egy magas kockázatú szülészorvoshoz.
12. Terhes és/vagy szoptató nők.
13. Az immunhiányos betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket, ezért az ismert HIV-pozitív, aktív HIV-fertőzésben szenvedő és/vagy kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeket kizárják a vizsgálatból, mivel lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások plitidepszin vagy más szerek a vizsgálat során. HIV-teszt nem szükséges, kivéve, ha klinikailag gyanús a fertőzés.
14. Ismert aktív HBV vagy HCV fertőzés. Azok a betegek, akiknél a jelenlegi vagy múltbéli hepatitis B-expozíció szerológiai bizonyítéka van, kizárásra kerül, kivéve, ha a szerológiai lelet egyértelműen a védőoltás következménye. HBV vagy HCV vizsgálat nem szükséges, kivéve, ha klinikailag gyanús a fertőzés.
15. Terápiás dózisú kumadinnal történő egyidejű terápia nem megengedett. A permeabilitású vénás hozzáférési eszközök szuboptimális dózisa megengedett.

16. Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a vizsgálatba való bevonást megelőző 30 napon belül. Az előző terápia vége óta eltelt időszakok kevesebb, mint:

    • 6 hét nitrozourea vagy nagy dózisú kemoterápia esetén.
    • 2 hét egyéb kemoterápiák vagy biológiai szerek esetén.
    • 4 hét sugár- vagy radionuklid terápia esetén (6 hét korábbi kiterjedt külső sugársugárzás esetén, a csontvelő-eloszlás több mint 25%-a).
    • 24 óra hidroxi-karbamid esetében.
    • 7 nap a Gleevec® vagy más BCL-ABL tirozin-kináz inhibitorok esetében.
17. A páciens azon képességének korlátozása, hogy megfeleljen a kezelési vagy követési protokollnak.