Klinische Studie zu Plitidepsin (Aplidin®) in Kombination mit Cytarabin bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine zytologisch (oder durch Durchflusszytometrie) dokumentierte rezidivierende/refraktäre akute myeloische Leukämie oder akute lymphatische Leukämie haben, für die keine Standardtherapie erwartet wird, die zu einer dauerhaften Remission führt. Chronische myeloische Leukämie in Blastenkrise, die durch Gleevec® fortschreiten oder Gleevec® oder andere von der FDA zugelassene BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren nicht vertragen. Patienten mit unbehandelter AML oder ALL, die sich gegen eine Standardtherapie entscheiden, sind ebenfalls geeignet. Patienten mit rezidivierender/refraktärer Leukämie können nach 1 Chemotherapiezyklus kombiniert werden. Darüber hinaus sind auch Leukämie als Folge vorbestehender hämatologischer Erkrankungen und hochgradige myelodysplastische Syndrome förderfähig.
2. ≥18 Jahre alt.

3. Die Patienten müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und müssen gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

   Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können, kommen nicht für die Studie in Frage.

4. Vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie oder biologische Therapien sind erlaubt. Frühere Linien der systemischen Chemotherapie sollten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung abgeschlossen worden sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydroxyharnstoff ist erlaubt, um die WBC-Zahl, die Thrombozytenzahl oder die Symptome zu kontrollieren, und wird 24 Stunden vor der ersten APLIDIN®-Dosis abgesetzt. Bei Patienten mit CML in Blastenkrise müssen Gleevec® oder andere BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren mindestens 7 Tage vor der ersten APLIDIN®-Dosis abgesetzt werden. t.
5. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus ≤2 haben (Anhang C).

6. Labordaten:

   • Serum-Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl x ULN der Institution (außer wenn das Gilbert-Syndrom eindeutig dokumentiert ist und andere LFTs normal sind).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 x ULN der Institution.
   • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault (Anhang D).
7. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
8. Knochenmarkuntersuchung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Aplidin®-Verabreichung.
9. Geschätzte Lebenserwartung > 1 Monat.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion innerhalb normaler Grenzen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Plitidepsin.
2. Patienten mit vorheriger autologer und/oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) sind aufgrund des höheren Toxizitätsrisikos im Zusammenhang mit der Behandlung nach einem solchen Verfahren nicht geeignet.
3. Aktive oder metastasierte sekundäre primäre Malignität.
4. Patienten mit bekannter Beteiligung des zentralen Nervensystems werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.

5. Schwerwiegende begleitende systemische Störungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, einschließlich der folgenden spezifischen Bedingungen:

   • Eine unkontrollierte psychiatrische Erkrankung oder medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des leitenden Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen wird.
   • Signifikante nicht-neoplastische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, aktive chronische Hepatitis).
   • Unkontrollierte endokrine Erkrankungen (z. Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose) (d. h. eine relevante Änderung der Medikation innerhalb des letzten Monats oder eine Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten 3 Monate).
   • Unkontrollierte systemische Infektion.

6. Andere relevante Herzerkrankungen:

   • Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
   • Frühere mediastinale Strahlentherapie.
   • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medikamentöser Therapie.
   • Vorherige Behandlung mit Doxorubicin mit kumulativen Dosen von mehr als 400 mg/m².
   • Jeder Grad von Herzrhythmusstörungen gemäß CTCAE v3.0 (siehe Anhang F) mit Ausnahme von supraventrikulärer Tachykardie < Grad 3, die nachweislich als Reaktion auf medizinische Zustände wie Anämie, Fieber usw. aufgrund seiner/ihrer zugrunde liegenden Leukämie auftritt.
7. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Cremophor, Cytarabin, Mannitol oder Plitidepsin (Aplidin®).
8. Myopathie oder jede klinische Situation, die zu einem signifikanten und anhaltenden Anstieg der CK führt (> 2,5 ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
9. Geschichte einer signifikanten Cytarabin-bedingten Neurotoxizität.
10. Grad >2 motorische oder sensorische Neuropathie jeglicher Ursache.
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Die Auswirkungen von Plitidepsin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate danach zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Auch wenn die Ehefrau oder Partnerin eines männlichen Patienten während der Studie schwanger wird, muss der Prüfarzt unverzüglich benachrichtigt werden und die schwangere Frau wird zur angemessenen Nachsorge an einen Hochrisiko-Geburtshelfer überwiesen.
12. Schwangere und/oder stillende Frauen.
13. Patienten mit Immunschwäche haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-suppressiven Therapie behandelt werden, daher sind bekanntermaßen HIV-positive Patienten mit aktiver HIV-Infektion und/oder einer antiretroviralen Kombinationstherapie wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit von der Studie ausgeschlossen Plitidepsin oder andere während der Studie verabreichte Wirkstoffe. HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Infektion.
14. Bekannte aktive HBV- oder HCV-Infektion. Patienten mit serologischen Anzeichen einer aktuellen oder früheren Hepatitis-B-Exposition sind ausgeschlossen, es sei denn, die serologischen Befunde sind eindeutig auf eine Impfung zurückzuführen. HBV- oder HCV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Infektion.
15. Die gleichzeitige Therapie mit einer therapeutischen Dosis von Coumadin ist nicht zulässig. Eine suboptimale Dosis für Permeabilitäts-Venenzugangsvorrichtungen ist zulässig.

16. Behandlung mit einem beliebigen Prüfprodukt in den 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie. Auswaschzeiten seit dem Ende der vorangegangenen Therapie weniger als:

    • 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Hochdosis-Chemotherapie.
    • 2 Wochen für andere Chemotherapien oder biologische Wirkstoffe.
    • 4 Wochen für Strahlen- oder Radionuklidtherapie (6 Wochen bei vorheriger umfangreicher externer Bestrahlung, mehr als 25 % der Knochenmarkverteilung).
    • 24 Stunden für Hydroxyharnstoff.
    • 7 Tage für Gleevec® oder andere BCL-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
17. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll einzuhalten.