Klinická studie plitidepsinu (Aplidin®) v kombinaci s cytarabinem u pacientů s relapsující/refrakterní leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít cytologicky (nebo průtokovou cytometrií) dokumentovanou relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémii nebo akutní lymfoidní leukémii, u nichž se neočekává žádná standardní terapie, která by vedla k trvalé remisi. Chronická myeloidní leukémie v blastické krizi, kteří postupují prostřednictvím Gleevec® nebo netolerují Gleevec® nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL schválené FDA. Pacienti s neléčenou AML nebo ALL, kteří se rozhodli nepodstoupit standardní léčbu, jsou také způsobilí. Pacienti s relapsující/refrakterní leukémií mohou kombinovat po 1 cyklu chemoterapie. Kromě toho je vhodná také leukémie sekundární k již existujícím hematologickým poruchám myelodysplastického syndromu vysokého stupně.
2. ≥18 let.

3. Pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí dát písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi.

   Pacienti, kteří nemohou poskytnout informovaný souhlas, nebudou způsobilí pro studii.

4. Předchozí radioterapie, chemoterapie nebo biologická léčba jsou povoleny. Předchozí linie(y) systémové chemoterapie by měly být dokončeny alespoň 2 týdny před zahájením protokolární léčby. Současné podávání hydroxymočoviny bude umožněno ke kontrole počtu WBC, počtu krevních destiček nebo symptomů a bude přerušeno 24 hodin před první dávkou APLIDINU®. U pacientů s CML v blastické krizi musí být Gleevec® nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou přípravku APLIDIN®. t.
5. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG ≤2 (příloha C).

6. Laboratorní údaje:

   • Celkový bilirubin v séru < 1,5 mg/dl X ústavní ULN (kromě případů, kdy je jasně zdokumentován Gilbertův syndrom a ostatní LFT jsou normální).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALKP ≤ 2,5 x institucionální ULN.
   • Clearance kreatininu > 40 ml/min, vypočtená podle Cockcroftova a Gaultova vzorce (příloha D).
7. Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku.
8. Vyšetření kostní dřeně do dvou týdnů před prvním podáním Aplidinu®.
9. Odhadovaná délka života > 1 měsíc.
10. Ejekční frakce levé komory v normálních mezích.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba Plitidepsinem.
2. Pacienti s předchozí autologní a/nebo alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nejsou vhodní kvůli vyššímu riziku toxicity související s léčbou po takovém postupu.
3. Aktivní nebo metastatická sekundární primární malignita.
4. Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému budou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.

5. Závažné doprovodné systémové poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii, včetně následujících specifických stavů:

   • Nekontrolované psychiatrické onemocnění nebo lékařské onemocnění, o kterém se hlavní zkoušející domnívá, že ohrozí pacientovu toleranci studijního léku.
   • Významné nenádorové onemocnění jater (např. cirhóza, aktivní chronická hepatitida).
   • Nekontrolovaná endokrinní onemocnění (např. diabetes mellitus, hypotyreóza nebo hypertyreóza) (tj. vyžadující relevantní změny v medikaci během posledního měsíce nebo přijetí do nemocnice během posledních 3 měsíců).
   • Nekontrolovaná systémová infekce.

6. Další relevantní srdeční stavy:

   • Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, chlopňového onemocnění srdce nebo městnavého srdečního selhání.
   • Předchozí radioterapie mediastina.
   • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální lékařské terapii.
   • Předchozí léčba doxorubicinem v kumulativních dávkách přesahujících 400 mg/m².
   • Jakýkoli stupeň srdeční arytmie podle CTCAE v3.0 (viz příloha F) s výjimkou supraventrikulární tachykardie < 3. stupně, u které se prokázalo, že je reakcí na zdravotní stavy, jako je anémie, horečka atd. z jeho základní leukémie.
7. Anamnéza reakce přecitlivělosti na cremophor, cytarabin, mannitol nebo plitidepsin (Aplidin®).
8. Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a přetrvávající zvýšení CK (> 2,5 ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
9. Anamnéza významné neurotoxicity související s cytarabinem.
10. Motorická nebo senzorická neuropatie z jakékoli příčiny stupně >2.
11. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Účinky Plitidepsinu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců poté. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Také, pokud manželka nebo partnerka pacienta během studie otěhotní, musí být zkoušející neprodleně informován a těhotná žena bude odeslána na vhodné sledování u vysoce rizikového porodníka.
12. Těhotné a/nebo kojící ženy.
13. Pacienti s imunitní nedostatečností jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, proto jsou známí HIV pozitivní pacienti s aktivní infekcí HIV a/nebo užívající kombinovanou antiretrovirovou terapii vyloučeni ze studie kvůli možným farmakokinetickým interakcím s Plitidepsin nebo jiná činidla podávaná během studie. Testování na HIV není nutné, pokud není klinicky podezření na infekci.
14. Známá aktivní infekce HBV nebo HCV. Pacienti s jakýmkoli sérologickým důkazem současné nebo minulé expozice hepatitidě B jsou vyloučeni, pokud sérologické nálezy nejsou jednoznačně způsobeny očkováním. Testování HBV nebo HCV není vyžadováno, pokud není klinicky podezření na infekci.
15. Současná léčba terapeutickou dávkou kumadinu není povolena. Je povolena suboptimální dávka pro zařízení pro permeabilní žilní přístup.

16. Léčba jakýmkoliv hodnoceným produktem v období 30 dnů před zařazením do studie. Období vymývání od ukončení předchozí terapie kratší než:

    • 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo vysokodávkovou chemoterapii.
    • 2 týdny na jiné chemoterapie nebo biologické prostředky.
    • 4 týdny na ozařování nebo radionuklidovou terapii (6 týdnů v případě předchozího rozsáhlého zevního záření, více než 25 % distribuce kostní dřeně).
    • 24 hodin pro hydroxymočovinu.
    • 7 dní pro Gleevec® nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy BCL-ABL.
17. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo kontrolní protokol.