Fenretinida Lym-X-Sorb + Ketoconazol + Vincristina para neuroblastoma recurrente o resistente (SPOC2013-001)

Criterios de inclusión:

• Diagnosticado con neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias

• Los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo con al menos UNO de los siguientes:

  1. Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento
  2. Enfermedad refractaria (es decir, menos de una respuesta parcial a la terapia de primera línea)
  3. Enfermedad persistente después de al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea (es decir, el paciente ha tenido al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea pero todavía tiene enfermedad residual por MIBG, CT/MRI o médula ósea)

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes sitios de enfermedad:

  1. Tumor medible en resonancia magnética o tomografía computarizada o rayos X
  2. Exploración MIBG con captación positiva en un mínimo de un sitio
  3. Médula ósea con células tumorales vistas en morfología de rutina
• Los pacientes con antecedentes de resección quirúrgica completa de lesiones del SNC son elegibles si no hay evidencia de lesiones del SNC (se requiere resonancia magnética o tomografía computarizada) en la evaluación de ingreso al estudio y si se cumplen otros criterios de ingreso.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2 (Anexo I). Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o dolor tumoral, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida mayor o igual a 8 semanas.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.

  1. No debe haber recibido quimioterapia o productos biológicos mielosupresores dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso a este estudio (4 semanas si se ha recibido antes nitrosourea)
  2. Los pacientes no deben haber recibido radiación durante un mínimo de dos semanas antes
  3. Los pacientes son elegibles 12 semanas después del trasplante autólogo de células madre
  4. Se requiere un mínimo de seis semanas después de dosis terapéuticas previas de MIBG.
  5. No hay límite en el número de regímenes anteriores
  6. No debe haber recibido ningún factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días/
  7. Se permite la terapia previa con fenretinida y/o fenretinida + ketoconazol si no se experimentaron DLT. Terapia previa con otros retinoides
• Los pacientes NO deben recibir otros agentes anticancerígenos durante el estudio.
• La radiación paliativa está permitida en sitios que no se utilizarán para medir la respuesta durante este estudio.

• Todos los pacientes deben tener una función orgánica adecuada definida como:

  1. Hemoglobina mayor o igual a 8.0
  2. ANC mayor o igual a 500 (7 días después de la última dosis de factor de crecimiento)
  3. Recuento de plaquetas: mayor o igual a 50.000 al menos una semana desde la última transfusión de plaquetas
  4. Creatinina sérica ajustada por edad < 1,5 veces lo normal para la edad
  5. El paciente debe tener una función cardíaca normal documentada por fracción de eyección (> 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación MUGA con radionúclidos o acortamiento fraccional (> 27 %) documentada por ecocardiograma y EKG no debe demostrar anomalías lo suficientemente graves como para justificar medicamentos cardíacos e intervalo QTc inicial menor que o igual a 450 mseg
  6. Bilirrubina total menor o igual a 1,5 x lo normal para la edad
  7. SGPT (ALT) y SGOT (AST) menor o igual a 3 x lo normal para la edad
  8. Tiempo de protrombina (TP) normal para la edad
  9. Títulos basales de hepatitis sin evidencia de hepatitis aguda/activa
  10. Triglicéridos séricos < 300 mg/dL en ayunas o en una prueba aleatoria de plasma
  11. Calcio sérico < 11,6 mg/dL
  12. Sin hematuria y/o proteinuria superior a 1+ en el análisis de orina
• Los pacientes con un trastorno convulsivo son elegibles para el estudio si las convulsiones se controlan con anticonvulsivos
• Función pulmonar normal manifestada por ausencia de disnea en reposo y ausencia de requerimiento de oxígeno
• Se requiere beta-HCG en suero negativo en mujeres y el uso de métodos anticonceptivos efectivos en hombres y mujeres en edad fértil.
• Toxicidad cutánea no superior al grado 1
• Los pacientes con condiciones metabólicas genéticas conocidas u otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con lesiones del parénquima del SNC o de base meníngea que estén presentes en la evaluación de ingreso al estudio NO son elegibles
• Embarazo o lactancia. Debido a los posibles efectos teratogénicos de los retinoides, las mujeres embarazadas NO son elegibles. NO se permite la alimentación con leche materna por parte del paciente del estudio.
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos y células madre alogénicas
• Pacientes con antecedentes conocidos de alergia a los productos de soya.
• Pacientes con antecedentes conocidos de alergia grave o sensibilidad al gluten de trigo.
• Los pacientes que requieren medicamentos cardíacos contra la arritmia NO son elegibles
• Terapia previa con fenretinida o fenretinida + ketoconazol, si se experimentaron DLT
• Antecedentes conocidos de intolerancia al ketoconazol.
• Una historia conocida de intolerancia a la vincristina
• Pacientes con otros medicamentos esenciales para los que se puede esperar una interacción con ketoconazol y para los que no se pueden hacer reducciones de dosis a otros medicamentos esenciales de manera adecuada para garantizar la seguridad del paciente.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• hepatitis activa
• Intervalo QTc cardíaco basal > 450 ms