Inmunoterapia para la leucemia linfoblástica aguda CD19+ de alto riesgo/recidivante, el linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL) y la leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) mediante el uso de células T con CAR para atacar CD19 (ALLCAR19)
Este es un ensayo clínico de Fase I abierto, no aleatorizado y multicéntrico de un medicamento en investigación de terapia avanzada (ATIMP) en adultos (≥16 años) con (1) CD19+ de alto riesgo, recidivante/refractario (r/r) BOLA; (2) r/r DLBCL; (3) r/r CLL/SLL y (4) r/r FL y (5) r/r MCL. El ATIMP para este estudio son células T autólogas crioconservadas derivadas de pacientes transducidas con el vector lentiviral pCCL.PGK.alpha.CD19CAT-41BBzeta, células T CAR CD19CAT-41BBζ (referidas posteriormente como células T CD19CAR) que se clasifican como un medicamento de terapia génica. Los pacientes se someterán a una leucaféresis no estimulada para la generación del ATIMP. El ATIMP tardará aproximadamente 15 días en generarse. Durante este período, los pacientes pueden recibir quimioterapia de "retención" según la práctica institucional para mantener el control de la enfermedad. El estudio evaluará la seguridad y eficacia de ATIMP y la duración de la respuesta de la enfermedad en adultos con B-ALL CD19+ de alto riesgo/recaída, DLBCL, B-CLL/SLL, FL y MCL.
Se completó el reclutamiento en la cohorte de LLA y no se tratan más pacientes con LLA en el estudio.
Los pacientes reciben quimioterapia de preacondicionamiento para reducir los linfocitos con 60 mg/kg de ciclofosfamida el Día -6 y 30 mg/m2 de fludarabina administrados durante 3 días (Día -5 a Día -3). Los pacientes con DLBCL solo también recibirán una dosis única de pembrolizumab de 200 mg el día -1.
Los pacientes reclutados para ALLCAR19 son tratados con diferentes esquemas de dosificación, según su enfermedad subyacente. Los pacientes con B-ALL y B-CLL/SLL se consideran de alto riesgo de CLL/CRES, por lo que deben recibir una dosis dividida y la segunda dosis solo se administra en ausencia de toxicidad grave 9 días después. La dosificación de células T con CAR en ALLCAR19 es plana, es decir, no depende del peso corporal ni del área de superficie del paciente.
- Régimen A1: los pacientes con B-ALL con un % de blastos en la médula inicial de ≤20 % reciben una dosis dividida con una primera dosis de 100 x 10^6 células T CAR CD19 y una posible segunda dosis de 310 x 106 células T CAR
- Régimen A2: Los pacientes con LLA-B con un % de blastos en la médula inicial de >20 % reciben una dosis dividida con una primera dosis de 10 x 10^6 células T CD19CAR y una posible segunda dosis de 400 x 10^6 CAR T- células
- Régimen B: los pacientes con LDCBG reciben una dosis única de 200 x 10^6 células T con CAR
- Régimen C: los pacientes con CLL/SLL recibirán una dosis dividida con una primera dosis de 30 x 106 células T CAR CD19 y una posible segunda dosis de 200 x 10^6 células T CAR CD19.
- Régimen D: los pacientes con FL y MCL reciben una dosis única de 200 x 10^6 células T con CAR
El estudio evalúa la viabilidad y seguridad de ATIMP para generar células T CD19CAR y solo para pacientes con B-ALL, la eficacia y la duración de la respuesta de la enfermedad a las células T CD19CAR.
Después de completar la fase de intervención del estudio, todos los pacientes, independientemente de si progresaron o respondieron al tratamiento, ingresan al seguimiento a largo plazo hasta 10 años después de la infusión de células T CD19CAR.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo clínico de Fase I abierto, no aleatorizado y multicéntrico de un medicamento en investigación de terapia avanzada (ATIMP) en adultos (≥16 años) con (1) CD19+ de alto riesgo, recidivante/refractario (r/r) BOLA; (2) r/r DLBCL; (3) r/r CLL/SLL, (4) r/r FL y (5) r/r MCL. El ATIMP para este estudio son células T autólogas crioconservadas derivadas de pacientes transducidas con el vector lentiviral pCCL.PGK.alpha.CD19CAT-41BBζ, células T CAR CD19CAT-41BBζ (en lo sucesivo denominadas células T CD19CAR) que es clasificado como un medicamento de terapia génica. Los pacientes se someterán a una leucaféresis no estimulada para la generación del ATIMP. Los ATIMP tardan aproximadamente 15 días en generarse. Durante este período, los pacientes pueden recibir quimioterapia de "retención" según la práctica institucional para mantener el control de la enfermedad. El estudio evalúa la seguridad y eficacia de ATIMP y la duración de la respuesta de la enfermedad en adultos con B-ALL CD19+ de alto riesgo/recaída, DLBCL, B-CLL/SLL, FL y MCL.
Las cohortes de ALL y FL ahora están completas y no se tratan más pacientes con ALL o FL en el estudio.
Los pacientes reciben quimioterapia para reducir los linfocitos con ciclofosfamida 60 mg/kg el día -6 y fludarabina 30 mg/m2 administrados durante 3 días (día -5 a día -3). Los pacientes con DLBCL solo también reciben una dosis única de pembrolizumab de 200 mg el día -1.
Los pacientes reclutados para ALLCAR19 son tratados con diferentes esquemas de dosificación, según su enfermedad subyacente. Los pacientes con B-ALL y B-CLL/SLL se consideran de alto riesgo de CLL/CRES, por lo que deben recibir una dosis dividida y la segunda dosis solo se administra en ausencia de toxicidad grave 9 días después. La dosificación de células T con CAR en ALLCAR19 es plana, es decir, no depende del peso corporal ni del área de superficie del paciente.
- Régimen A1: Los pacientes con LLA-B con un % de blastos en la médula inicial de ≤20 % reciben una dosis dividida con una primera dosis de 100 x 10^6 células T CAR CD19 y una posible segunda dosis de 310 x 10^6 CAR T -células
- Régimen A2: Los pacientes con LLA-B con un % de blastos en la médula inicial de >20 % reciben una dosis dividida con una primera dosis de 10 x 10^6 células T CD19CAR y una posible segunda dosis de 400 x 106 células T CAR
- Régimen B: los pacientes con LDCBG reciben una dosis única de 200 x 10^6 células T con CAR
- Régimen C: los pacientes con CLL/SLL recibirán una dosis dividida con una primera dosis de 30 x 10^6 células T CAR CD19 y una posible segunda dosis de 200 x 106 células T CAR CD19.
- Régimen D: los pacientes con LNH-B indolente reciben una dosis única de 200 x 10^6 células T con CAR
El estudio evalúa la viabilidad y seguridad de ATIMP para generar células T CD19CAR y solo para pacientes con B-ALL, la eficacia y la duración de la respuesta de la enfermedad a las células T CD19CAR.
Después de completar la fase de intervención del estudio, todos los pacientes, independientemente de si progresaron o respondieron al tratamiento, entrarán en un seguimiento a largo plazo hasta 10 años después de la infusión de células T CD19CAR.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
London, Reino Unido
- University College London Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Edad ≥162. LLA-B: LLA-B CD19+ confirmada histológicamente de alto riesgo o recidivante después de la terapia estándar que requiere rescate en los que el médico tratante considera que las terapias alternativas son inapropiadas O LDCBG: LDCBG recidivante/refractario (incl. FL transformado pero no transformación de Richter) después de ≥2 líneas previas de terapia que incluyen rituximab y antraciclina o CLL/SLL: CLL/SLL recidivante/refractaria después de ≥2 líneas previas de terapia que incluyen ibrutinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton o linfoma folicular con recaída/refractario después de ≥2 líneas de terapia previas o linfoma de células del manto con recaída/refractario después de ≥2 líneas de terapia previas 3. Aceptación de hacerse una prueba de embarazo, usar un método anticonceptivo adecuado (si corresponde) 4.Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión para el registro:
- enfermedad CD19 negativa
- B-ALL y CLL: afectación manifiesta del SNC (es decir, pacientes con SNC2 con síntomas neurológicos o pacientes con SNC3; apéndice 2)
- DLBCL, FL, MCL y CLL/SLL: linfoma del SNC primario o secundario
- Enfermedad extramedular aislada (B-ALL y CLL)
- Infección activa por hepatitis B, C o VIH
- Saturación de oxígeno ≤ 90% en el aire
- Bilirrubina >2 x límite superior de lo normal
- FG <50ml/min
- Mujeres que están embarazadas o amamantando
- Solo pacientes con trasplante de células madre: GVHD aguda significativa activa (grado general ≥ II, criterios de Seattle) o GVHD crónica moderada/grave (criterios de consenso NIH) que requieren terapia inmunosupresora y/o esteroides sistémicos
- Incapacidad para tolerar la leucaféresis
- Puntuación de Karnofsky <60% (ver apéndice 3)
- Pacientes que han experimentado neurotoxicidad significativa después de blinatumomab
- Alergia conocida a la albúmina o DMSO
- Esperanza de vida <3 meses
- Enfermedad cardíaca significativa, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% y arritmias cardíacas no controladas (no se excluyen los pacientes con fibrilación auricular con control de frecuencia)
- Trastornos neurológicos preexistentes (aparte de la afectación del SNC por una neoplasia maligna hematológica subyacente)
DLBCL solamente:
- Cualquier contraindicación para el anticuerpo PD-1 pembrolizumab
- Antecedentes de enfermedad autoinmune (p. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resultaron en lesión de órganos diana o que requirieron inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 24 meses
- Evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección o antecedentes de neumonitis inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante) o neumonitis idiopática. Se permite neumonitis por radiación previa en el campo de radiación (fibrosis) (si >24 semanas desde el evento)
- Radiación torácica/mediastínica dentro de las 24 semanas posteriores a la infusión de células T con CAR
Criterios de exclusión: para la infusión de células T CD19CAR en el día 0 (todos los pacientes):
- Infección intercurrente grave en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR
- Necesidad de oxígeno suplementario o infiltrados pulmonares activos en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR
- Receptores de trasplantes alogénicos con GVHD aguda significativa activa de grado general ≥II o GVHD crónica moderada/grave que requieren esteroides sistémicos u otra inmunosupresión en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR. Nota: Dichos pacientes serán excluidos hasta que estén libres de EICH y sin esteroides.
Criterios de exclusión: para la infusión suplementaria de células T CD19CAR el día 9 (pacientes con B-ALL y CLL/SLL):
- Infección intercurrente grave en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR
- Necesidad de oxígeno suplementario o infiltrados pulmonares activos en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR
- CRS de grado 3-4 o neurotoxicidad de grado 3-4 después de la dosis de células T CD19CAR del día 0
- Neurotoxicidad de grado 1-2 (si ocurrió) después de la dosis de células T CD19CAR del día 0 que no se resolvió por completo antes de la administración propuesta de la segunda dosis de células T CD19CAR
- CRS persistente de grado 2 después de la dosis de células T CD19CAR del día 0 que no se resolvió a ≤ CRS de grado 1 antes de la administración propuesta de la segunda dosis de células T CD19CAR
- Receptores de trasplantes alogénicos con GVHD aguda significativa activa de grado general ≥II o GVHD crónica moderada/grave que requieren esteroides sistémicos u otra inmunosupresión en el momento de la infusión programada de células T CD19CAR* *Nota: Estos pacientes serán excluidos hasta que estén libres de GVHD y sin esteroides
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Células T CD19CAT-41BBZ CAR
Tratamiento con ATIMP: CD19CAT-41BBZ CAR T-cells
|
Infusión con células T CAR CD19CAT-41BBZ
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Toxicidad evaluada por la incidencia de toxicidad de grado 3-5 relacionada causalmente con el ATIMP
Periodo de tiempo: 28 días
|
Toxicidad después de la administración de células T CD19CAR evaluada por la incidencia de toxicidad de grado 3-5 relacionada causalmente con el ATIMP.
|
28 días
|
|
Viabilidad de fabricación de células T CD19CAR evaluada por el número de productos terapéuticos generados
Periodo de tiempo: 30 dias
|
Viabilidad de la recolección de leucaféresis adecuada y la generación de células T CAR19 según lo evaluado por la cantidad de productos terapéuticos generados.
|
30 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Karl Peggs, University College London Hospitals
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- UCL/16/0530
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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