Immunothérapie pour la leucémie aiguë lymphoblastique CD19+ à haut risque/récidivante, le lymphome non hodgkinien (LNH-B) à cellules B et la leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits (SLL) utilisant les lymphocytes T CAR pour cibler CD19 (ALLCAR19)
Il s'agit d'un essai clinique de phase I, multicentrique, non randomisé et ouvert d'un médicament expérimental de thérapie innovante (ATIMP) chez des adultes (≥ 16 ans) atteints de (1) CD19+ à haut risque, en rechute/réfractaire (r/r) BALLE; (2) r/r DLBCL ; (3) r/r CLL/SLL et (4) r/r FL et (5) r/r MCL. L'ATIMP pour cette étude est constitué de cellules T autologues cryoconservées dérivées de patients transduites avec le vecteur lentiviral pCCL.PGK.alpha.CD19CAT-41BBzeta, les cellules T CAR CD19CAT-41BBζ (appelées par la suite cellules T CD19CAR) qui sont classées comme un médicament de thérapie génique. Les patients subiront une leucaphérèse non stimulée pour la génération de l'ATIMP. L'ATIMP prendra environ 15 jours à générer. Pendant cette période, les patients peuvent recevoir une chimiothérapie "de maintien" conformément à la pratique institutionnelle pour maintenir le contrôle de la maladie. L'étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de l'ATIMP et la durée de la réponse à la maladie chez les adultes présentant un risque élevé/en rechute de LAL-B CD19+, DLBCL, B-CLL/SLL, FL et MCL.
Le recrutement dans la cohorte ALL est terminé et aucun autre patient atteint de ALL n'est traité dans le cadre de l'étude.
Les patients reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive de préconditionnement avec du cyclophosphamide 60 mg/kg le jour -6 et de la fludarabine 30 mg/m2 administrés sur 3 jours (jour -5 au jour -3). Les patients atteints uniquement de DLBCL recevront également une dose unique de pembrolizumab 200 mg au jour -1.
Les patients recrutés pour ALLCAR19 sont traités avec différents schémas posologiques, en fonction de leur maladie sous-jacente. Les patients atteints de B-ALL et de B-CLL/SLL sont considérés comme à haut risque de LLC/CRES et reçoivent donc une dose fractionnée, la deuxième dose n'étant administrée qu'en l'absence de toxicité grave 9 jours plus tard. Le dosage des cellules CAR T dans ALLCAR19 est plat, c'est-à-dire qu'il ne dépend pas du poids corporel ou de la surface du patient.
- Régime A1 : les patients atteints de LAL-B avec un % de blaste médullaire initial ≤ 20 % reçoivent une dose fractionnée avec une première dose de 100 x 10 ^ 6 cellules CAR T CD19 et une deuxième dose possible de 310 x 106 cellules CAR T
- Régime A2 : les patients atteints de LAL-B avec un % de blaste médullaire initial > 20 % reçoivent une dose fractionnée avec une première dose de 10 x 10 ^ 6 cellules T CD19CAR et une éventuelle deuxième dose de 400 x 10 ^ 6 CAR T- cellules
- Régime B : les patients atteints de DLBCL reçoivent une dose unique de 200 x 10 ^ 6 lymphocytes T CAR
- Régime C : Les patients atteints de LLC/LL recevront une dose fractionnée avec une première dose de 30 x 106 cellules CAR T CD19 et une deuxième dose possible de 200 x 10^6 cellules CAR T CD19.
- Schéma D : les patients atteints de LF et de MCL reçoivent une dose unique de 200 x 10 ^ 6 lymphocytes T CAR
L'étude évalue la faisabilité et l'innocuité ATIMP de la génération de lymphocytes T CD19CAR et, pour les patients B-ALL uniquement, l'efficacité et la durée de la réponse de la maladie aux lymphocytes T CD19CAR.
Après avoir terminé la phase interventionnelle de l'étude, tous les patients, qu'ils aient progressé ou répondu au traitement, entrent dans un suivi à long terme jusqu'à 10 ans après la perfusion de lymphocytes T CD19CAR.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase I, multicentrique, non randomisé et ouvert d'un médicament expérimental de thérapie innovante (ATIMP) chez des adultes (≥ 16 ans) atteints de (1) CD19+ à haut risque, en rechute/réfractaire (r/r) BALLE; (2) r/r DLBCL ; (3) r/r CLL/SLL, (4) r/r FL et (5) r/r MCL. L'ATIMP pour cette étude est constitué de cellules T autologues cryoconservées dérivées de patients transduites avec le vecteur lentiviral pCCL.PGK.alpha.CD19CAT-41BBζ, les cellules T CAR CD19CAT-41BBζ (appelées ultérieurement cellules T CD19CAR) qui est classé comme médicament de thérapie génique. Les patients subiront une leucaphérèse non stimulée pour la génération de l'ATIMP. L'ATIMP prend environ 15 jours à générer. Pendant cette période, les patients peuvent recevoir une chimiothérapie "de maintien" conformément à la pratique institutionnelle pour maintenir le contrôle de la maladie. L'étude évalue l'innocuité et l'efficacité d'ATIMP ainsi que la durée de la réponse à la maladie chez les adultes présentant un risque élevé/en rechute de LAL-B CD19+, DLBCL, B-CLL/SLL, FL et MCL.
Les cohortes ALL et FL sont maintenant terminées et aucun autre patient atteint de ALL ou FL n'est traité dans le cadre de l'étude.
Les patients reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive avec du cyclophosphamide 60 mg/kg au jour -6 et de la fludarabine 30 mg/m2 administrés sur 3 jours (jour -5 au jour -3). Les patients atteints de LDGCB uniquement reçoivent également une dose unique de pembrolizumab 200 mg au jour -1.
Les patients recrutés pour ALLCAR19 sont traités avec différents schémas posologiques, en fonction de leur maladie sous-jacente. Les patients atteints de B-ALL et de B-CLL/SLL sont considérés comme à haut risque de LLC/CRES et reçoivent donc une dose fractionnée, la deuxième dose n'étant administrée qu'en l'absence de toxicité grave 9 jours plus tard. Le dosage des cellules CAR T dans ALLCAR19 est plat, c'est-à-dire qu'il ne dépend pas du poids corporel ou de la surface du patient.
- Régime A1 : les patients atteints de LAL-B avec un % de blaste médullaire initial ≤ 20 % reçoivent une dose fractionnée avec une première dose de 100 x 10 ^ 6 cellules CAR T CD19 et une éventuelle deuxième dose de 310 x 10 ^ 6 CAR T -cellules
- Régime A2 : les patients atteints de LAL-B avec un % de blaste médullaire initial > 20 % reçoivent une dose fractionnée avec une première dose de 10 x 10 ^ 6 cellules T CD19CAR et une éventuelle deuxième dose de 400 x 106 cellules T CAR.
- Régime B : les patients atteints de DLBCL reçoivent une dose unique de 200 x 10 ^ 6 lymphocytes T CAR
- Régime C : Les patients atteints de LLC/LL recevront une dose fractionnée avec une première dose de 30 x 10^6 lymphocytes CAR T CD19 et une éventuelle deuxième dose de 200 x 106 lymphocytes CAR T CD19.
- Régime D : les patients atteints de LNH-B indolent reçoivent une dose unique de 200 x 10 ^ 6 lymphocytes T CAR
L'étude évalue la faisabilité et l'innocuité ATIMP de la génération de lymphocytes T CD19CAR et, pour les patients B-ALL uniquement, l'efficacité et la durée de la réponse de la maladie aux lymphocytes T CD19CAR.
Après avoir terminé la phase interventionnelle de l'étude, tous les patients, qu'ils aient progressé ou répondu au traitement, entreront dans un suivi à long terme jusqu'à 10 ans après la perfusion de lymphocytes T CD19CAR.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
London, Royaume-Uni
- University College London Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
1. Âge ≥162. LAL-B : LAL-B CD19+ à haut risque ou en rechute confirmée histologiquement suivant un traitement standard nécessitant un sauvetage et chez qui les traitements alternatifs sont jugés inappropriés par leur médecin traitant Ou DLBCL : DLBCL en rechute/réfractaire (incl. LF transformé mais pas la transformation de Richter) après ≥ 2 lignes de traitement antérieures, y compris le rituximab et l'anthracycline Ou LLC/SLL : CLL/SLL récidivante/réfractaire après ≥ 2 lignes de traitement antérieures, y compris l'ibrutinib ou d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) Ou Lymphome folliculaire qui est en rechute/réfractaire après ≥2 lignes de traitement antérieures Ou Lymphome à Cellules du Manteau qui est en rechute/réfractaire après ≥2 lignes de traitement antérieures 3. Accord pour passer un test de grossesse, utiliser une contraception adéquate (le cas échéant)
Critères d'exclusion à l'inscription :
- Maladie CD19 négative
- LAL-B et LLC : atteinte manifeste du SNC (c'est-à-dire : patients atteints du SNC2 présentant des symptômes neurologiques ou patients atteints du SNC3 ; annexe 2)
- DLBCL, FL, MCL et CLL/SLL : lymphome primaire ou secondaire du SNC
- Maladie extramédullaire isolée (B-ALL et LLC)
- Infection active par l'hépatite B, C ou le VIH
- Saturation en oxygène ≤ 90% dans l'air
- Bilirubine > 2 x limite supérieure de la normale
- DFG <50 ml/min
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Patients ayant subi une greffe de cellules souches uniquement : GVHD aiguë active significative (grade global ≥ II, critères de Seattle) ou GVHD chronique modérée/sévère (critères de consensus des NIH) nécessitant un traitement immunosuppresseur et/ou des stéroïdes systémiques
- Incapacité à tolérer la leucaphérèse
- Score de Karnofsky <60% (voir annexe 3)
- Patients ayant présenté une neurotoxicité significative suite au blinatumomab
- Allergie connue à l'albumine ou au DMSO
- Espérance de vie <3mois
- Maladie cardiaque importante, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % et arythmies cardiaques non contrôlées (les patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée ne sont pas exclus)
- Troubles neurologiques préexistants (autres que l'atteinte du SNC d'une hémopathie maligne sous-jacente)
DLBCL uniquement :
- Toute contre-indication à l'anticorps PD-1 Pembrolizumab
- Antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 24 derniers mois
- Preuve de pneumonite active à la tomodensitométrie (TDM) thoracique lors du dépistage ou antécédents de pneumonite d'origine médicamenteuse, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par ex. bronchiolite oblitérante) ou pneumonie idiopathique. Une pneumopathie radique antérieure dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisée (si > 24 semaines depuis l'événement)
- Radiothérapie thoracique/médiastinale dans les 24 semaines suivant la perfusion de CAR T-cell
Critères d'exclusion : pour la perfusion de lymphocytes T CD19CAR au jour 0 (tous les patients) :
- Infection intercurrente sévère au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR
- Besoin d'oxygène supplémentaire ou d'infiltrats pulmonaires actifs au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR
- Receveurs d'une greffe allogénique avec GVHD aiguë significative active de grade global ≥II ou GVHD chronique modérée/sévère nécessitant des stéroïdes systémiques ou une autre immunosuppression au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR. Remarque : ces patients seront exclus jusqu'à ce que le patient soit exempt de GVHD et ne prenne plus de stéroïdes
Critères d'exclusion : pour la perfusion supplémentaire de lymphocytes T CD19CAR au jour 9 (patients B-ALL et LLC/SLL) :
- Infection intercurrente sévère au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR
- Besoin d'oxygène supplémentaire ou d'infiltrats pulmonaires actifs au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR
- SRC de grade 3-4 et/ou neurotoxicité de grade 3-4 après la dose de lymphocytes T CD19CAR au jour 0
- Neurotoxicité de grade 1-2 (le cas échéant) après la dose de lymphocytes T CD19CAR au jour 0 qui ne s'est pas complètement résolue avant l'administration proposée de la 2e dose de lymphocytes T CD19CAR
- SRC de grade 2 persistant après la dose de lymphocytes T CD19CAR au jour 0 qui ne s'est pas résolu en SRC de grade ≤ 1 avant l'administration proposée de la 2e dose de lymphocytes T CD19CAR
- Receveurs d'une greffe allogénique avec GVHD aiguë significative active de grade global ≥II ou GVHD chronique modérée/sévère nécessitant des stéroïdes systémiques ou une autre immunosuppression au moment de la perfusion programmée de lymphocytes T CD19CAR* *Remarque : ces patients seront exclus jusqu'à ce que le patient soit exempt de GVHD et hors stéroïdes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cellules T CAR CD19CAT-41BBZ
Traitement avec l'ATIMP : Cellules T CAR CD19CAT-41BBZ
|
Perfusion avec des lymphocytes T CAR CD19CAT-41BBZ
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Toxicité évaluée par l'incidence de la toxicité de grade 3 à 5 causalement liée à l'ATIMP
Délai: 28 jours
|
Toxicité après l'administration de lymphocytes T CD19CAR, évaluée par l'incidence de la toxicité de grade 3 à 5 liée de manière causale à l'ATIMP.
|
28 jours
|
|
Faisabilité de la fabrication de lymphocytes T CD19CAR évaluée par le nombre de produits thérapeutiques générés
Délai: 30 jours
|
Faisabilité d'une collecte de leucaphérèse adéquate et de la génération de lymphocytes T CAR19, évaluée par le nombre de produits thérapeutiques générés.
|
30 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Karl Peggs, University College London Hospitals
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UCL/16/0530
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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