Estudio de células CAR-20/19-T en pacientes con células B refractarias en recaída

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico de linfoma no Hodgkin (LNH) de células B o leucemia linfocítica crónica (LLC)/leucemia linfocítica pequeña (SLL): los pacientes deben tener ≥18 años de edad con enfermedad refractaria en recaída y sin opciones curativas disponibles que cumplan los criterios clínicos para iniciar tratamiento.
2. Los pacientes con LNH de células B o CLL/SLL deben tener enfermedad CD19 o CD20 positiva en la biopsia más reciente realizada (no es obligatorio repetir la biopsia para este estudio, excepto como se indica a continuación). Se requiere un mínimo de 5 % de positividad para CD19 o CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo en una biopsia anterior o repetida.
3. Recuento absoluto de células T CD3+ ≥50/mm^3.
4. Resonancia magnética cerebral y punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y citometría de flujo sin evidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) solo en pacientes con antecedentes de compromiso del SNC.

5. La enfermedad medible debe haberse documentado dentro de las 4 semanas posteriores al momento del consentimiento definido como lo siguiente por subtipo específico de enfermedad:

   1. LNH de células B: enfermedad activa definida como lesiones ganglionares mayores de 20 mm en el eje largo o lesiones extraganglionares >10 mm en el eje largo y corto o afectación de la médula ósea demostrada por biopsia.
   2. CLL/SLL: enfermedad activa mediante imágenes de médula ósea, citometría de flujo periférico o CT y/o tomografía por emisión de positrones (PET) con enfermedad ganglionar.

6. Los pacientes deben haber fracasado al menos en dos líneas de un tratamiento estándar y cumplir con los criterios específicos de la enfermedad que se detallan a continuación:

   1. CLL/SLL: enfermedad medible como se definió anteriormente que ha recaído después de al menos una línea de quimioinmunoterapia y ha progresado o es intolerante a la monoterapia con ibrutinib.

   2. LNH de células B positivas para CD19 o CD20 limitado a las siguientes histologías: linfoma folicular avanzado en estadio III o IV, linfoma difuso de células B grandes y subtipos asociados (p. linfoma de células B agresivo, linfoma de células B ricas en histocitos/células T, linfoma de células B mediastínico primario, linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein Barr, linfoma transformado como linfoma folicular transformado o de zona marginal y transformación de Richter) y linfoma de células del manto. Los criterios específicos incluyen:

      • Los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible después de dos líneas de quimioterapia citotóxica, de las cuales una debe contener antraciclina.
      • Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD20 y al menos dos regímenes de quimioterapia apropiados para su enfermedad.
      • Trasplante autólogo fallido o no elegible para recibir trasplante autólogo
7. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70. Consulte el Apéndice A para conocer las escalas.
8. Evaluación neurológica inicial normal: Puntaje del examen de estado mental mini 24-30.
9. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <5 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina <5 x LSN, o consideradas no clínicamente significativas según el criterio clínico de IP (p. de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) o se cree que se debe a una enfermedad subyacente.
10. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
11. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
12. Estar de acuerdo en practicar el control de la natalidad durante el estudio.
13. Función cardíaca adecuada según lo indicado por la clasificación I o II de la New York Heart Association (NYHA) Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥35 % (por ecocardiograma o MUGA) y función pulmonar adecuada según lo indicado por una saturación de oxígeno en el aire ambiente de ≥92 %.
14. Supervivencia esperada > 12 semanas.
15. Prueba de embarazo negativa en orina o suero en mujeres en edad fértil al ingresar al estudio y nuevamente dentro de las 48 horas previas a la quimioterapia de depleción de linfocitos.
16. Los pacientes con tratamiento previo con blinatumomab requieren una biopsia repetida después del tratamiento con blinatumomab que demuestre enfermedad positiva para CD19 o CD20.
17. Cumplir con los criterios sobre fertilidad y anticoncepción.
18. Se requerirá acceso a la línea central para la infusión de células CAR-20/19-T.

Criterio de exclusión

1. Gonadotropina coriónica humana beta positiva en mujeres en edad fértil.
2. Pacientes con alergia sistémica conocida a productos bovinos o murinos.
3. Serología positiva previa conocida para anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA).
4. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo confirmado, infección por hepatitis B o C.
5. Historia de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado: como lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis de Wegner, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (AIHA, ITP) que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente diario.
6. Presencia de toxicidades no hematológicas ≥ grado 3 según CTCAE versión 5.0 de cualquier tratamiento previo a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
7. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Se requiere un mínimo de ≥4 semanas desde la administración de cualquier otro agente en investigación en otros ensayos clínicos antes de la inscripción en este protocolo CAR-T.
8. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

9. Pacientes con afectación activa del SNC por malignidad en RM o por punción lumbar.

   a. Los pacientes con enfermedad previa del SNC que hayan sido tratados de manera efectiva serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > 4 semanas antes de la inscripción y una remisión documentada dentro de las 8 semanas de la infusión planificada de células CAR-T mediante análisis de MRI cerebral y LCR.

10. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.

11. Terapia previa de células CAR-T dirigida a CD19 o CD20 dentro de los 100 días de la infusión planificada de células CAR-20/19-T (no incluye reinscripción)

    a. Los pacientes con tratamiento previo con CAR-T contra CD19 o CD20 deben repetir la biopsia que confirme un mínimo de 5 % de positividad para CD19 o CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

12. Tratamiento con anticuerpos anti-CD20 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
13. Tratamiento con anticuerpos anti-CD19 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
14. Quimioterapia citotóxica distinta de la depleción de linfocitos dentro de los 14 días posteriores a la infusión de células CAR-T.
15. Tratamiento de quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días o tratamiento con esteroides (que no sean esteroides de dosis de reemplazo) dentro de los 7 días anteriores a la recolección de células CAR-T por aféresis.
16. Pacientes post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
17. Neoplasia maligna activa concurrente distinta de los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.

Criterios Especiales sobre Fertilidad y Anticoncepción

Sujetos femeninos con potencial reproductivo (mujeres que han llegado a la menarquia o mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruaciones en los 24 meses anteriores, o que no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía o bilateral ooforectomía]) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada como parte de los criterios de elegibilidad y nuevamente dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos.

Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

El control de la natalidad aceptable incluye una combinación de dos de los siguientes métodos:

• Preservativos* (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Anticoncepción basada en hormonas Sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que son premenarquia o han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral o hombres que tienen azoospermia documentada) son elegibles sin necesidad del uso de métodos anticonceptivos.