Tratamiento de la inflamación en el síndrome de ovario poliquístico para mejorar la disfunción ovárica (TIN-PCOS-AOD)

El SOP se caracteriza por hiperandrogenismo, disfunción ovárica y morfología de ovario poliquístico. La obesidad y la RI son características comunes del SOP. Según el modelo actual de fisiopatología del SOP, la hiperinsulinemia compensatoria de la IR es el principal impulsor del hiperandrogenismo. Este concepto nació de la observación transversal de que la insulina se correlaciona positivamente con los andrógenos en mujeres obesas con SOPQ, y está respaldado por informes de aumento de la producción de andrógenos de las células de la teca obtenidas de mujeres obesas con SOPQ después de la exposición a la insulina in vitro4 y aumentos en la circulación. andrógenos en mujeres con SOP después de la infusión de insulina in vivo. Sin embargo, estas respuestas in vitro e in vivo se provocaron con concentraciones de insulina suprafisiológicas. La infusión de insulina fisiológica, por otro lado, no aumenta los niveles de andrógenos en el SOP. El modelo actual tampoco explica la causa del hiperandrogenismo y la disfunción ovárica en el 30-50 % de las mujeres con SOP que son delgadas y carecen de RI. Por lo tanto, algún otro factor contribuye a estas anomalías en el SOP.

Los investigadores han demostrado que la ingestión de glucosa y grasas saturadas provoca una respuesta inflamatoria de las MNC circulantes en mujeres delgadas con SOP que carecen de exceso de adiposidad abdominal. El sello distintivo de esta respuesta es una mayor activación de NFĸB, la señal cardinal de la inflamación. Estos hallazgos ilustran el papel separado y discreto de las MNC en la manifestación de la inflamación en el SOP y que las MNC son un modelo excelente para evaluar la inflamación sistémica en el SOP.

Los investigadores también han demostrado que en el SOP hay un vínculo entre los marcadores moleculares de inflamación de las MNC y los andrógenos circulantes. La supresión crónica de la producción de andrógenos ováricos no mejora la inflamación en mujeres delgadas con SOP. Sin embargo, la exposición in vitro de las células de la teca ovárica a estímulos proinflamatorios aumenta la CYP17, la enzima productora de andrógenos y aumenta la testosterona.

El salsalato es un agente antiinflamatorio económico, seguro, bien tolerado y conocido que inhibe la activación de NFĸB cuando se usa en dosis más altas. La dosis de salsalato requerida para lograr un nivel de salicilatos en el rango terapéutico superior depende de la masa corporal. Esto se logra en personas delgadas usando 3,0 g/día como la dosis máxima recomendada en el prospecto de salsalato. Las personas en el rango de obesidad (30-40 kg/m2) requieren >3,0 g/día para lograr el mismo objetivo. También se ha demostrado que el salsalato y otros salicilatos reducen la IR. Sin embargo, la capacidad del salsalato para disminuir la IR no sería necesaria si el efecto antiinflamatorio beneficioso del salsalato para reducir el hiperandrogenismo es sobre los ovarios. De hecho, hemos demostrado que en mujeres delgadas sensibles a la insulina con SOP, el salsalato reduce la secreción de andrógenos ováricos estimulada por HCG en un 44 % y normaliza los niveles basales de testosterona. Los estudios realizados por los investigadores en MNC también confirman la capacidad del salsalato para suprimir la activación de NFĸB. Juntas, estas observaciones validan el uso de estas mediciones como criterios de valoración para evaluar los efectos del salsalato para investigar la fisiopatología del SOP.

El salsalato aumenta la insulina circulante debido a su capacidad para disminuir la eliminación de insulina del hígado, lo que confunde la evaluación de la sensibilidad a la insulina de los estudios de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico posteriores al tratamiento. La realización de un nuevo análisis basado en un modelo mínimo a partir de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestras frecuentes modificada con insulina (FS-IVGTT) es capaz de abordar este factor de confusión. Con este enfoque, el aclaramiento de insulina hepático y extrahepático puede estimarse antes y después del tratamiento con salsalato para obtener medidas de sensibilidad a la insulina que tengan en cuenta la alteración inducida por salsalato en el aclaramiento de insulina.

En este contexto, la justificación del estudio propuesto gira en torno al concepto de que en el SOP, la inflamación contribuye a la disfunción ovárica independientemente del exceso de adiposidad o la RI, y también puede mejorar la sensibilidad a la insulina cuando hay RI. Los investigadores llevarán a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración para evaluar el vínculo entre la inflamación y la secreción de andrógenos ováricos en el SOP no relacionado con la RI. Si este estudio de fisiopatología demuestra efectos beneficiosos, allanará el camino para el desarrollo de nuevas terapias para la disfunción ovárica en el SOP.

El objetivo principal de esta propuesta es evaluar la capacidad del salsalato para reducir la secreción de andrógenos ováricos, inducir la ovulación y disminuir la inflamación estimulada por lípidos independientemente de la composición corporal y la IR en mujeres con SOP; y también para mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres IR con SOP. Los efectos del salsalato se evaluarán en función de los siguientes objetivos:

Objetivo específico 1. Examinar los efectos de la administración de salsalato sobre la capacidad ovárica para secretar andrógenos, la función menstrual y la sensibilidad a la insulina en el SOP.

La hipótesis para este objetivo es que el tratamiento con salsalato disminuirá la secreción de andrógenos ováricos estimulada por HCG e inducirá la ovulación en mujeres con SOP independientemente de la composición corporal o el estado de IR; y también puede mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres IR con SOP. Los investigadores probarán esta hipótesis en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo. La respuesta de los andrógenos ováricos a la administración de HCG se evaluará en mujeres con SOP (15 delgadas con RI, 15 delgadas sin RI y 15 obesas) antes y después de la administración de una dosis terapéutica de salsalato durante ~12 semanas en comparación con mujeres con SOP que recibieron placebo durante ~ 12 semanas (15 delgadas con RI, 15 delgadas sin RI y 15 obesas). El control de la ovulación y la evaluación de la sensibilidad a la insulina durante FS-IVGTT se realizarán antes y después de la administración de salsalato o placebo. Se anticipa que el salsalato reducirá la secreción de andrógenos ováricos estimulada por HCG, inducirá la ovulación independientemente de la composición corporal o el estado de IR en comparación con el placebo. También se anticipa que el salsalato aumentará la sensibilidad a la insulina en mujeres IR con SOP en comparación con el placebo.

Objetivo específico 2. Examinar el efecto de la administración de salsalato sobre la respuesta inflamatoria de las células mononucleares inducida por la ingesta de lípidos en el SOP.

La hipótesis para este objetivo es que la administración de salsalato regulará a la baja la transducción de señales inflamatorias y la producción de citocinas dentro de las MNC después de la ingestión de lípidos en mujeres con SOP, independientemente de la composición corporal o el estado de IR. Los investigadores probarán esta hipótesis utilizando el diseño del estudio descrito en el Objetivo 1. La respuesta inflamatoria de MNC a una prueba de provocación con crema se evaluará en mujeres con SOP antes y después del tratamiento con salsalato. Se anticipa que la inflamación inducida por lípidos disminuirá con el uso de salsalato, independientemente de la composición corporal o el estado de IR en comparación con el placebo.