Léčba zánětu u syndromu polycystických vaječníků ke zlepšení ovariální dysfunkce (TIN-PCOS-AOD)

PCOS je charakterizován hyperandrogenismem, dysfunkcí vaječníků a morfologií polycystických vaječníků. Obezita a IR jsou společné rysy PCOS. Podle současného modelu patofyziologie PCOS je kompenzační hyperinzulinémie IR primární hnací silou hyperandrogenismu. Tento koncept se zrodil z průřezového pozorování, že inzulín pozitivně koreluje s androgeny u obézních žen s PCOS, a je podpořen zprávami o zvýšené produkci androgenů z buněk theca získaných od obézních žen s PCOS po expozici inzulínu in vitro4 a zvýšení cirkulace. androgeny u žen s PCOS po infuzi inzulínu in vivo. Tyto reakce in vitro - in vivo však byly vyvolány suprafyziologickými koncentracemi inzulínu. Fyziologická infuze inzulínu na druhé straně nezvyšuje hladiny androgenů u PCOS. Současný model také nevysvětluje příčinu hyperandrogenismu a ovariální dysfunkce u 30–50 % žen s PCOS, které jsou štíhlé a postrádají IR. K těmto abnormalitám u PCOS tedy přispívá nějaký další faktor.

Výzkumníci prokázali, že požití glukózy a nasycených tuků vyvolává zánětlivou reakci z cirkulujících MNC u štíhlých žen s PCOS, které postrádají nadměrnou abdominální adipozitu. Charakteristickým znakem této odpovědi je zvýšená aktivace NFĸB, hlavního signálu zánětu. Tato zjištění ilustrují samostatnou a diskrétní roli MNC při manifestaci zánětu u PCOS a že MNC jsou vynikajícím modelem pro hodnocení systémového zánětu u PCOS.

Výzkumníci také prokázali, že u PCOS existuje spojení mezi molekulárními markery zánětu z MNC a cirkulujícími androgeny. Chronická suprese ovariální produkce androgenů nezlepšuje zánět u štíhlých žen s PCOS. Avšak in vitro expozice ovariálních theca buněk prozánětlivým stimulům upreguluje CYP17, enzym produkující androgeny, a zvyšuje testosteron.

Salsalát je levné, bezpečné, dobře tolerované, dobře známé protizánětlivé činidlo, které inhibuje aktivaci NFĸB při použití ve vyšších dávkách. Dávka salsalátu potřebná k dosažení hladiny salicylátu v horním terapeutickém rozmezí závisí na tělesné hmotnosti. Toho je dosaženo u štíhlých jedinců s použitím 3,0 g/den jako maximální dávky doporučené v příbalovém letáku salsalatu. Jedinci v celém rozsahu obézních (30-40 kg/m2) potřebují k dosažení stejného cíle >3,0 g/den. Bylo také prokázáno, že salsalát a další salicyláty snižují IR. Schopnost salsalátu snižovat IR by však nebyla nutná, pokud je prospěšný protizánětlivý účinek salsalátu na snížení hyperandrogenismu na vaječníky. Ve skutečnosti jsme ukázali, že u štíhlých žen citlivých na inzulín s PCOS salsalát snižuje HCG stimulovanou sekreci ovariálních androgenů o 44 % a normalizuje bazální hladiny testosteronu. Studie provedené výzkumníky v MNC také potvrzují schopnost salsalátu potlačit aktivaci NFĸB. Tato pozorování společně ověřují použití těchto měření jako koncových bodů pro hodnocení účinků salsalátu ke zkoumání patofyziologie PCOS.

Salsalát zvyšuje cirkulující inzulín díky své schopnosti snižovat clearance inzulínu z jater, což zkresluje hodnocení citlivosti na inzulín ze studií hyperinzulinemie-euglykemie po léčbě. Provedení nové analýzy založené na minimálním modelu z inzulinem modifikovaného často odebraného intravenózního glukózového tolerančního testu (FS-IVGTT) je schopno řešit tento matoucí faktor. S tímto přístupem lze odhadnout jaterní a extrahepatální clearance inzulínu před a po léčbě salsalátem, aby se získaly míry citlivosti na inzulín, které berou v úvahu změnu clearance inzulínu vyvolanou salsalátem.

V tomto kontextu se zdůvodnění navrhované studie točí kolem konceptu, že u PCOS zánět přispívá k dysfunkci vaječníků nezávisle na nadměrné adipozite nebo IR a může také zlepšit citlivost na inzulín, když je přítomna IR. Vyšetřovatelé provedou 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, aby otestovali souvislost mezi zánětem a ovariální sekrecí androgenů u PCOS nesouvisejících s IR. Pokud tato studie patofyziologie prokáže příznivé účinky, vydláždí to cestu pro vývoj nových terapií ovariální dysfunkce u PCOS.

Hlavním cílem tohoto návrhu je vyhodnotit schopnost salsalátu snižovat sekreci ovariálních androgenů, indukovat ovulaci a snižovat lipidy stimulovaný zánět nezávisle na tělesném složení a IR u žen s PCOS; a také zlepšit citlivost na inzulín u žen s IR s PCOS. Účinky salsalátu budou hodnoceny na základě následujících cílů:

Konkrétní cíl 1. Zkoumat účinky podávání salsalátu na schopnost vaječníků vylučovat androgeny, menstruační funkci a citlivost na inzulín u PCOS.

Hypotézou tohoto cíle je, že léčba salsalátem sníží HCG stimulovanou sekreci ovariálních androgenů a vyvolá ovulaci u žen s PCOS bez ohledu na složení těla nebo stav IR; a může také zlepšit citlivost na inzulín u žen s IR s PCOS. Vyšetřovatelé budou tuto hypotézu testovat v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii. Ovariální androgenní odpověď na podání HCG bude hodnocena u žen s PCOS (15 hubených s IR, 15 hubených bez IR a 15 obézních) před a po podání terapeutické dávky salsalátu po dobu ~12 týdnů ve srovnání s ženami s PCOS, které dostávaly placebo po dobu ~ 12 týdnů (15 hubených s IR, 15 hubených bez IR a 15 obézních). Monitorování ovulace a hodnocení citlivosti na inzulín během FS-IVGTT bude prováděno před a po podání salsalátu nebo placeba. Předpokládá se, že salsalát sníží HCG stimulovanou sekreci ovariálních androgenů, vyvolá ovulaci bez ohledu na složení těla nebo IR stav ve srovnání s placebem. Rovněž se očekává, že salsalát zvýší citlivost na inzulín u žen s IR s PCOS ve srovnání s placebem.

Specifický cíl 2. Zkoumat vliv podávání salsalátu na zánětlivou odpověď mononukleárních buněk indukovanou požitím lipidů u PCOS.

Hypotézou pro tento cíl je, že podávání salsalátu bude down-regulovat transdukci zánětlivého signálu a produkci cytokinů v MNC po požití lipidů u žen s PCOS bez ohledu na složení těla nebo stav IR. Vyšetřovatelé otestují tuto hypotézu pomocí návrhu studie popsaného v cíli 1. Zánětlivá odpověď MNC na krémový provokační test bude hodnocena u žen s PCOS před a po léčbě salsalátem. Očekává se, že zánět vyvolaný lipidy se sníží užíváním salsalátu bez ohledu na složení těla nebo stav IR ve srovnání s placebem.