Trattamento dell'infiammazione nella sindrome dell'ovaio policistico per migliorare la disfunzione ovarica (TIN-PCOS-AOD)

La PCOS è caratterizzata da iperandrogenismo, disfunzione ovarica e morfologia dell'ovaio policistico. L'obesità e l'IR sono caratteristiche comuni della PCOS. Secondo l'attuale modello di fisiopatologia della PCOS, l'iperinsulinemia compensatoria dell'IR è il motore principale dell'iperandrogenismo. Questo concetto è nato dall'osservazione trasversale che l'insulina è positivamente correlata con gli androgeni nelle donne obese con PCOS ed è supportato da segnalazioni di aumento della produzione di androgeni da parte delle cellule della teca ottenute da donne obese con PCOS in seguito all'esposizione all'insulina in vitro4 e all'aumento della androgeni nelle donne con PCOS dopo infusione di insulina in vivo. Tuttavia, queste risposte in vitro - in vivo sono state suscitate con concentrazioni di insulina sovrafisiologiche. L'infusione fisiologica di insulina, d'altra parte, non aumenta i livelli di androgeni nella PCOS. Il modello attuale inoltre non spiega la causa dell'iperandrogenismo e della disfunzione ovarica nel 30-50% delle donne con PCOS che sono magre e prive di IR. Pertanto, qualche altro fattore contribuisce a queste anomalie nella PCOS.

I ricercatori hanno dimostrato che l'ingestione di glucosio e grassi saturi suscita una risposta infiammatoria da MNC circolante in donne magre con PCOS prive di adiposità addominale in eccesso. Il segno distintivo di questa risposta è una maggiore attivazione di NFĸB, il segnale cardinale dell'infiammazione. Questi risultati illustrano il ruolo separato e discreto delle MNC nel manifestare l'infiammazione nella PCOS e che le MNC sono un modello eccellente per valutare l'infiammazione sistemica nella PCOS.

I ricercatori hanno anche dimostrato che nella PCOS esiste un legame tra i marcatori molecolari dell'infiammazione da MNC e gli androgeni circolanti. La soppressione cronica della produzione di androgeni ovarici non migliora l'infiammazione nelle donne magre con PCOS. Tuttavia, l'esposizione in vitro delle cellule della teca ovarica a stimoli proinfiammatori aumenta il CYP17, l'enzima che produce androgeni e aumenta il testosterone.

Il salsalato è un agente antinfiammatorio poco costoso, sicuro, ben tollerato e ben compreso che inibisce l'attivazione di NFĸB se utilizzato a dosi più elevate. La dose di salsalato necessaria per raggiungere un livello di salicilato nell'intervallo terapeutico superiore dipende dalla massa corporea. Ciò si ottiene in individui magri utilizzando 3,0 g/giorno come dose massima raccomandata nel foglietto illustrativo del salsalato. Gli individui nella fascia di obesità (30-40 kg/m2) richiedono >3,0 g/giorno per raggiungere lo stesso obiettivo. È stato anche dimostrato che il salalato e altri salicilati riducono l'IR. Tuttavia, la capacità del salsalato di ridurre l'IR non sarebbe necessaria se il benefico effetto antinfiammatorio del salsalato per ridurre l'iperandrogenismo fosse sulle ovaie. Infatti, abbiamo dimostrato che nelle donne magre insulino-sensibili con PCOS, il salsalato riduce del 44% la secrezione ovarica di androgeni stimolata dall'HCG e normalizza i livelli basali di testosterone. Gli studi eseguiti dai ricercatori in MNC confermano anche la capacità del salsalato di sopprimere l'attivazione di NFĸB. Insieme, queste osservazioni convalidano l'uso di queste misurazioni come endpoint per valutare gli effetti del salsalato per sondare la fisiopatologia della PCOS.

Il salalato aumenta l'insulina circolante a causa della sua capacità di ridurre la clearance dell'insulina dal fegato, il che confonde la valutazione della sensibilità all'insulina dagli studi di clamp iperinsulinemico-euglicemico post-trattamento. L'esecuzione di una nuova analisi basata su modello minimo da un test di tolleranza al glucosio per via endovenosa a campionamento frequente modificato con insulina (FS-IVGTT) è in grado di affrontare questo fattore di confusione. Con questo approccio, la clearance dell'insulina epatica ed extraepatica può essere stimata prima e dopo il trattamento con salsalato per ottenere misure di sensibilità all'insulina che tengano conto dell'alterazione indotta dal salsalato nella clearance dell'insulina.

In questo contesto, il razionale dello studio proposto ruota attorno al concetto che nella PCOS, l'infiammazione contribuisce alla disfunzione ovarica indipendentemente dall'eccesso di adiposità o IR, e può anche migliorare la sensibilità all'insulina quando è presente IR. I ricercatori intraprenderanno uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 12 settimane per testare il legame tra infiammazione e secrezione di androgeni ovarici nella PCOS non correlata all'IR. Se questo studio di fisiopatologia dimostra effetti benefici, aprirà la strada allo sviluppo di nuove terapie per la disfunzione ovarica nella PCOS.

L'obiettivo principale di questa proposta è valutare la capacità del salsalato di ridurre la secrezione di androgeni ovarici, indurre l'ovulazione e diminuire l'infiammazione stimolata dai lipidi indipendentemente dalla composizione corporea e dall'IR nelle donne con PCOS; e anche per migliorare la sensibilità all'insulina nelle donne IR con PCOS. Gli effetti del salsalato saranno valutati in base ai seguenti obiettivi:

Obiettivo specifico 1. Per esaminare gli effetti della somministrazione di salsalato sulla capacità ovarica di secernere androgeni, sulla funzione mestruale e sulla sensibilità all'insulina nella PCOS.

L'ipotesi per questo scopo è che il trattamento con salsalato ridurrà la secrezione di androgeni ovarici stimolati da HCG e indurrà l'ovulazione nelle donne con PCOS indipendentemente dalla composizione corporea o dallo stato IR; e può anche migliorare la sensibilità all'insulina nelle donne IR con PCOS. Gli investigatori verificheranno questa ipotesi in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. La risposta degli androgeni ovarici alla somministrazione di HCG sarà valutata nelle donne con PCOS (15 magre con IR, 15 magre senza IR e 15 obese) prima e dopo la somministrazione di una dose terapeutica di salsalato per ~ 12 settimane rispetto alle donne con PCOS che ricevono placebo per ~ 12 settimane (15 magre con IR, 15 magre senza IR e 15 obese). Il monitoraggio dell'ovulazione e la valutazione della sensibilità all'insulina durante FS-IVGTT saranno eseguiti prima e dopo la somministrazione di salsalato o placebo. Si prevede che il salsalato ridurrà la secrezione di androgeni ovarici stimolata dall'HCG, indurrà l'ovulazione indipendentemente dalla composizione corporea o dallo stato IR rispetto al placebo. Si prevede inoltre che il salsalato aumenterà la sensibilità all'insulina nelle donne IR con PCOS rispetto al placebo.

Obiettivo specifico 2. Esaminare l'effetto della somministrazione di salsalato sulla risposta infiammatoria delle cellule mononucleate indotta dall'ingestione di lipidi nella PCOS.

L'ipotesi per questo scopo è che la somministrazione di salsalato sottoregola la trasduzione del segnale infiammatorio e la produzione di citochine all'interno delle MNC a seguito dell'ingestione di lipidi nelle donne con PCOS indipendentemente dalla composizione corporea o dallo stato IR. Gli investigatori verificheranno questa ipotesi utilizzando il disegno dello studio descritto nell'obiettivo 1. La risposta infiammatoria di MNC a un test di provocazione con crema sarà valutata in donne con PCOS prima e dopo il trattamento con salsalato. Si prevede che l'infiammazione indotta dai lipidi diminuirà con l'uso di salsalato indipendentemente dalla composizione corporea o dallo stato IR rispetto al placebo.