Behandling av betennelse i polycystisk ovariesyndrom for å lindre ovariedysfunksjon (TIN-PCOS-AOD)

PCOS er preget av hyperandrogenisme, ovariedysfunksjon og polycystisk ovariemorfologi. Overvekt og IR er vanlige trekk ved PCOS. Under den nåværende modellen for patofysiologi av PCOS, er den kompenserende hyperinsulinemien til IR den primære driveren for hyperandrogenisme. Dette konseptet ble født fra tverrsnittsobservasjonen om at insulin er positivt korrelert med androgener hos overvektige kvinner med PCOS, og støttes av rapporter om økt androgenproduksjon fra theca-celler hentet fra overvektige kvinner med PCOS etter insulineksponering in vitro4 og økning i sirkulasjon androgener hos kvinner med PCOS etter insulininfusjon in vivo. Imidlertid ble disse in vitro - in vivo responsene fremkalt med suprafysiologiske insulinkonsentrasjoner. Fysiologisk insulininfusjon øker derimot ikke androgennivået ved PCOS. Den nåværende modellen forklarer heller ikke årsaken til hyperandrogenisme og ovarial dysfunksjon hos de 30-50 % av kvinnene med PCOS som er magre og mangler IR. Dermed bidrar en annen faktor til disse abnormitetene ved PCOS.

Etterforskerne har vist at inntak av glukose og mettet fett fremkaller en inflammatorisk respons fra sirkulerende MNC hos magre kvinner med PCOS som mangler overflødig abdominal fett. Kjennetegnet på denne responsen er økt aktivering av NFĸB, det kardinalsignalet for betennelse. Disse funnene illustrerer den separate og diskrete rollen til MNC i å manifestere betennelse i PCOS og at MNC er en utmerket modell for å vurdere systemisk betennelse i PCOS.

Etterforskerne har også vist at ved PCOS er det en sammenheng mellom molekylære markører for betennelse fra MNC og sirkulerende androgener. Kronisk undertrykkelse av androgenproduksjon i eggstokkene forbedrer ikke betennelse hos magre kvinner med PCOS. Imidlertid oppregulerer in vitro eksponering av ovarie-theca-celler for proinflammatoriske stimuli CYP17, det androgenproduserende enzymet og øker testosteron.

Salsalat er et billig, trygt, godt tolerert, godt forstått antiinflammatorisk middel som hemmer NFĸB-aktivering når det brukes i høyere doser. Salsalatdosen som kreves for å oppnå et salisylatnivå i det øvre terapeutiske området er avhengig av kroppsmassen. Dette oppnås hos magre personer som bruker 3,0 g/dag som maksimal dose anbefalt i pakningsvedlegget for salsalat. Personer over overvektige (30-40 kg/m2) trenger >3,0 g/dag for å oppnå samme mål. Salsalat og andre salisylater har også vist seg å redusere IR. Salsalats evne til å redusere IR vil imidlertid ikke være nødvendig hvis den gunstige antiinflammatoriske effekten av salsalat for å redusere hyperandrogenisme er på eggstokkene. Faktisk har vi vist at hos magre insulinfølsomme kvinner med PCOS, reduserer salsalat HCG-stimulert ovarie androgensekresjon med 44 % og normaliserer basale testosteronnivåer. Studier utført av etterforskerne i MNC bekrefter også salsalats evne til å undertrykke NFĸB-aktivering. Sammen validerer disse observasjonene bruken av disse målingene som endepunkter for å vurdere effekten av salsalat for å undersøke patofysiologien til PCOS.

Salsalat øker sirkulerende insulin på grunn av dets evne til å redusere insulinclearance fra leveren, noe som forvirrer vurderingen av insulinfølsomhet fra hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmestudier etter behandling. Utførelse av en ny, minimal modellbasert analyse fra en insulinmodifisert, hyppig tatt intravenøs glukosetoleransetest (FS-IVGTT) er i stand til å adressere denne forvirrende faktoren. Med denne tilnærmingen kan hepatisk og ekstrahepatisk insulinclearance estimeres før og etter salsalatbehandling for å oppnå mål på insulinsensitivitet som tar hensyn til den salsalatinduserte endringen i insulinclearance.

I denne sammenhengen dreier begrunnelsen for den foreslåtte studien seg rundt konseptet at ved PCOS bidrar betennelse til ovariedysfunksjon uavhengig av overflødig fett eller IR, og kan også forbedre insulinfølsomheten når IR er tilstede. Etterforskerne vil gjennomføre en 12-ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å teste sammenhengen mellom betennelse og ovarial androgensekresjon i PCOS som ikke er relatert til IR. Hvis denne studien av patofysiologi viser gunstige effekter, vil dette bane vei for utvikling av nye terapier for ovariedysfunksjon ved PCOS.

Hovedformålet med dette forslaget er å evaluere salsalats evne til å redusere ovarial androgensekresjon, indusere eggløsning og redusere lipidstimulert betennelse uavhengig av kroppssammensetning og IR hos kvinner med PCOS; og også å forbedre insulinfølsomheten hos IR-kvinner med PCOS. Effekter av salsalat vil bli vurdert ut fra følgende mål:

Spesifikt mål 1. Å undersøke effekten av salsalatadministrasjon på eggstokkens kapasitet til å utskille androgener, menstruasjonsfunksjon og insulinfølsomhet ved PCOS.

Hypotesen for dette målet er at salsalatbehandling vil redusere HCG-stimulert ovarie androgensekresjon og indusere eggløsning hos kvinner med PCOS uavhengig av kroppssammensetning eller IR-status; og kan også forbedre insulinfølsomheten hos IR-kvinner med PCOS. Etterforskerne vil teste denne hypotesen i en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie. Ovariandrogenresponsen på HCG-administrasjon vil bli evaluert hos kvinner med PCOS (15 magre med IR, 15 magre uten IR og 15 overvektige) før og etter administrering av en terapeutisk salsalatdose i ~12 uker sammenlignet med kvinner med PCOS som får placebo i ~ 12 uker (15 magre med IR, 15 magre uten IR og 15 overvektige). Overvåking av eggløsning og vurdering av insulinfølsomhet under FS-IVGTT vil bli utført før og etter administrering av salsalat eller placebo. Det forventes at salsalat vil redusere HCG-stimulert ovarie androgensekresjon, indusere eggløsning uavhengig av kroppssammensetning eller IR-status sammenlignet med placebo. Det er også forventet at salsalat vil øke insulinfølsomheten hos IR-kvinner med PCOS sammenlignet med placebo.

Spesifikt mål 2. Å undersøke effekten av salsalatadministrasjon på den inflammatoriske responsen til mononukleære celler indusert av lipidinntak ved PCOS.

Hypotesen for dette målet er at salsalatadministrasjon vil nedregulere inflammatorisk signaltransduksjon og cytokinproduksjon i MNC etter lipidinntak hos kvinner med PCOS uavhengig av kroppssammensetning eller IR-status. Etterforskerne vil teste denne hypotesen ved å bruke studiedesignet beskrevet i mål 1. Den inflammatoriske responsen til MNC på en kremutfordringstest vil bli evaluert hos kvinner med PCOS før og etter salsalatbehandling. Det er forventet at lipid-indusert betennelse vil avta med salsalatbruk uavhengig av kroppssammensetning eller IR-status sammenlignet med placebo.