Behandling af inflammation i polycystisk ovariesyndrom for at lindre ovariedysfunktion (TIN-PCOS-AOD)

PCOS er karakteriseret ved hyperandrogenisme, ovariedysfunktion og polycystisk ovariemorfologi. Fedme og IR er almindelige træk ved PCOS. Under den nuværende model for patofysiologi af PCOS er den kompenserende hyperinsulinemi af IR den primære drivkraft for hyperandrogenisme. Dette koncept blev født ud fra den tværsnitsobservation, at insulin er positivt korreleret med androgener hos overvægtige kvinder med PCOS, og understøttes af rapporter om øget androgenproduktion fra theca-celler opnået fra overvægtige kvinder med PCOS efter insulineksponering in vitro4 og stigninger i cirkulation androgener hos kvinder med PCOS efter insulininfusion in vivo. Disse in vitro - in vivo responser blev imidlertid fremkaldt med suprafysiologiske insulinkoncentrationer. Fysiologisk insulininfusion øger på den anden side ikke androgenniveauer i PCOS. Den nuværende model forklarer heller ikke årsagen til hyperandrogenisme og ovariedysfunktion hos de 30-50 % af kvinder med PCOS, som er magre og mangler IR. En anden faktor bidrager således til disse abnormiteter ved PCOS.

Efterforskerne har vist, at indtagelse af glukose og mættet fedt fremkalder en inflammatorisk reaktion fra cirkulerende MNC hos magre kvinder med PCOS, som mangler overskydende abdominal fedt. Kendetegnet ved denne reaktion er øget aktivering af NFĸB, det kardinalsignal for inflammation. Disse resultater illustrerer MNC's separate og diskrete rolle i at manifestere inflammation i PCOS, og at MNC er en fremragende model til at vurdere systemisk inflammation i PCOS.

Efterforskerne har også vist, at der i PCOS er en sammenhæng mellem molekylære markører for inflammation fra MNC og cirkulerende androgener. Kronisk undertrykkelse af ovarieandrogenproduktion afhjælper ikke betændelse hos magre kvinder med PCOS. Imidlertid opregulerer in vitro-eksponering af ovarie-theca-celler for proinflammatoriske stimuli CYP17, det androgenproducerende enzym og øger testosteron.

Salsalat er et billigt, sikkert, veltolereret, velforstået antiinflammatorisk middel, der hæmmer NFĸB-aktivering, når det bruges i højere doser. Den salsalatdosis, der kræves for at opnå et salicylatniveau i det øvre terapeutiske område, afhænger af kropsmassen. Dette opnås hos magre personer, der bruger 3,0 g/dag som den maksimale dosis, der anbefales i indlægssedlen for salsalat. Individer på tværs af overvægtsområdet (30-40 kg/m2) kræver >3,0 g/dag for at nå det samme mål. Salsalat og andre salicylater har også vist sig at reducere IR. Salsalats evne til at reducere IR ville imidlertid ikke være nødvendig, hvis salsalats gavnlige antiinflammatoriske virkning til at reducere hyperandrogenisme er på æggestokkene. Faktisk har vi vist, at hos magre insulinfølsomme kvinder med PCOS, reducerer salsalat HCG-stimuleret ovarie androgen-sekretion med 44% og normaliserer basale testosteronniveauer. Undersøgelser udført af efterforskerne i MNC bekræfter også salsalats evne til at undertrykke NFĸB-aktivering. Sammen validerer disse observationer brugen af ​​disse målinger som endepunkter til at vurdere virkningerne af salsalat for at undersøge patofysiologien af ​​PCOS.

Salsalat øger cirkulerende insulin på grund af dets evne til at reducere insulinclearance fra leveren, hvilket forvirrer vurderingen af ​​insulinfølsomhed fra hyperinsulinemisk-euglykæmiske clamp-undersøgelser efter behandling. Udførelse af en ny minimal modelbaseret analyse fra en insulinmodificeret hyppigt udtaget intravenøs glukosetolerancetest (FS-IVGTT) er i stand til at adressere denne forvirrende faktor. Med denne tilgang kan hepatisk og ekstrahepatisk insulinclearance estimeres før og efter salsalatbehandling for at opnå mål for insulinfølsomhed, der tager højde for den salsalat-inducerede ændring i insulinclearance.

I denne sammenhæng kredser begrundelsen for den foreslåede undersøgelse om, at ved PCOS bidrager inflammation til ovariedysfunktion uafhængigt af overskydende fedt eller IR, og kan også forbedre insulinfølsomheden, når IR er til stede. Efterforskerne vil foretage et 12-ugers randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret forsøg for at teste sammenhængen mellem inflammation og ovarie androgen sekretion i PCOS, der ikke er relateret til IR. Hvis denne undersøgelse af patofysiologi viser gavnlige effekter, vil dette bane vejen for udvikling af nye terapier for ovariedysfunktion ved PCOS.

Hovedformålet med dette forslag er at evaluere salsalats evne til at reducere ovarie androgen-sekretion, inducere ægløsning og mindske lipid-stimuleret inflammation uafhængigt af kropssammensætning og IR hos kvinder med PCOS; og også at forbedre insulinfølsomheden hos IR-kvinder med PCOS. Effekter af salsalat vil blive vurderet ud fra følgende mål:

Specifikt mål 1. At undersøge virkningerne af salsalatadministration på ovariekapaciteten til at udskille androgener, menstruationsfunktion og insulinfølsomhed ved PCOS.

Hypotesen for dette mål er, at salsalatbehandling vil reducere HCG-stimuleret ovarie androgen-sekretion og inducere ægløsning hos kvinder med PCOS uanset kropssammensætning eller IR-status; og kan også forbedre insulinfølsomheden hos IR-kvinder med PCOS. Forskerne vil teste denne hypotese i et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret studie. Ovariernes androgenrespons på HCG-administration vil blive evalueret hos kvinder med PCOS (15 mager med IR, 15 magre uden IR og 15 fede) før og efter administration af en terapeutisk salsalatdosis i ~12 uger sammenlignet med kvinder med PCOS, der fik placebo i ~ 12 uger (15 magre med IR, 15 magre uden IR og 15 fede). Ægløsningsovervågning og vurdering af insulinfølsomhed under FS-IVGTT vil blive udført før og efter administration af salsalat eller placebo. Det forventes, at salsalat vil reducere HCG-stimuleret ovarie androgen-sekretion, inducere ægløsning uanset kropssammensætning eller IR-status sammenlignet med placebo. Det forventes også, at salsalat vil øge insulinfølsomheden hos IR-kvinder med PCOS sammenlignet med placebo.

Specifikt formål 2. At undersøge effekten af ​​salsalatadministration på den inflammatoriske respons af mononukleære celler induceret af lipidindtagelse i PCOS.

Hypotesen for dette mål er, at salsalatadministration vil nedregulere inflammatorisk signaltransduktion og cytokinproduktion i MNC efter lipidindtagelse hos kvinder med PCOS uanset kropssammensætning eller IR-status. Efterforskerne vil teste denne hypotese ved hjælp af undersøgelsesdesignet beskrevet i mål 1. MNC's inflammatoriske respons på en cremetest vil blive evalueret hos kvinder med PCOS før og efter salsalatbehandling. Det forventes, at lipid-induceret inflammation vil falde med salsalatbrug uanset kropssammensætning eller IR-status sammenlignet med placebo.