Лечение воспаления при синдроме поликистозных яичников для улучшения дисфункции яичников (TIN-PCOS-AOD)

СПКЯ характеризуется гиперандрогенией, дисфункцией яичников и морфологией поликистозных яичников. Ожирение и ИР являются общими признаками СПКЯ. В современной модели патофизиологии СПКЯ компенсаторная гиперинсулинемия при ИР является основным фактором гиперандрогении. Эта концепция родилась из поперечного наблюдения, что инсулин положительно коррелирует с андрогенами у тучных женщин с СПКЯ, и подтверждается сообщениями об увеличении продукции андрогенов тека-клетками, полученными от тучных женщин с СПКЯ, после воздействия инсулина in vitro4 и увеличения циркулирующего андрогены у женщин с СПКЯ после инфузии инсулина in vivo. Однако эти реакции in vitro-in vivo были вызваны супрафизиологическими концентрациями инсулина. С другой стороны, инфузия физиологического инсулина не увеличивает уровень андрогенов при СПКЯ. Текущая модель также не объясняет причину гиперандрогении и дисфункции яичников у 30-50% худощавых женщин с СПКЯ и отсутствием ИР. Таким образом, некоторые другие факторы способствуют этим отклонениям при СПКЯ.

Исследователи показали, что прием глюкозы и насыщенных жиров вызывает воспалительную реакцию со стороны циркулирующих МНК у худых женщин с СПКЯ, у которых отсутствует избыточное абдоминальное ожирение. Отличительной чертой этого ответа является повышенная активация NFĸB, основного сигнала воспаления. Эти результаты иллюстрируют отдельную и дискретную роль MNC в проявлении воспаления при СПКЯ и то, что MNC являются отличной моделью для оценки системного воспаления при СПКЯ.

Исследователи также показали, что при СПКЯ существует связь между молекулярными маркерами воспаления от MNC и циркулирующими андрогенами. Хроническое подавление продукции андрогенов яичниками не уменьшает воспаления у худых женщин с СПКЯ. Однако in vitro воздействие на тека-клетки яичников провоспалительных стимулов активирует CYP17, фермент, продуцирующий андрогены, и повышает уровень тестостерона.

Сальсалат является недорогим, безопасным, хорошо переносимым и хорошо изученным противовоспалительным средством, которое ингибирует активацию NFĸB при использовании в более высоких дозах. Доза салицилата, необходимая для достижения уровня салицилата в верхнем терапевтическом диапазоне, зависит от массы тела. Это достигается у худощавых людей, использующих 3,0 г/день в качестве максимальной дозы, рекомендованной во вкладыше к упаковке сальсалата. Людям с ожирением (30-40 кг/м2) для достижения той же цели требуется >3,0 г/день. Также было показано, что сальсалат и другие салицилаты снижают ИР. Тем не менее, способность сальсалата снижать ИР не была бы необходимой, если благотворное противовоспалительное действие сальсалата по снижению гиперандрогении распространяется на яичники. На самом деле, мы показали, что у худощавых, чувствительных к инсулину женщин с СПКЯ сальсалат снижает стимулированную ХГЧ секрецию яичников андрогенов на 44% и нормализует базальный уровень тестостерона. Исследования, проведенные исследователями MNC, также подтверждают способность сальсалата подавлять активацию NFĸB. Вместе эти наблюдения подтверждают использование этих измерений в качестве конечных точек для оценки эффектов сальсалата для изучения патофизиологии СПКЯ.

Сальсалат повышает уровень циркулирующего инсулина из-за его способности снижать клиренс инсулина из печени, что сбивает с толку оценку чувствительности к инсулину в исследованиях гиперинсулинемически-эугликемического клэмпа после лечения. Выполнение нового минимального основанного на модели анализа модифицированного инсулином внутривенного теста на толерантность к глюкозе с частой выборкой (FS-IVGTT) может устранить этот смешанный фактор. При таком подходе можно оценить печеночный и внепеченочный клиренс инсулина до и после лечения сальсалатом, чтобы получить показатели чувствительности к инсулину, учитывающие индуцированное сальсалатом изменение клиренса инсулина.

В этом контексте обоснование предлагаемого исследования вращается вокруг концепции, что при СПКЯ воспаление способствует дисфункции яичников независимо от избыточного ожирения или ИР, а также может улучшать чувствительность к инсулину при наличии ИР. Исследователи проведут 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, чтобы проверить связь между воспалением и секрецией андрогенов яичниками при СПКЯ, не связанном с ИР. Если это исследование патофизиологии продемонстрирует положительный эффект, это проложит путь к разработке новых методов лечения дисфункции яичников при СПКЯ.

Основная цель этого предложения - оценить способность сальсалата снижать секрецию андрогенов яичниками, индуцировать овуляцию и уменьшать воспаление, стимулированное липидами, независимо от состава тела и ИР у женщин с СПКЯ; а также для улучшения чувствительности к инсулину у женщин с ИР с СПКЯ. Эффекты сальсалата будут оцениваться на основе следующих целей:

Конкретная цель 1. Изучить влияние введения сальсалата на способность яичников секретировать андрогены, менструальную функцию и чувствительность к инсулину при СПКЯ.

Гипотеза для этой цели состоит в том, что лечение сальсалатом будет снижать стимулированную ХГЧ секрецию андрогенов яичниками и индуцировать овуляцию у женщин с СПКЯ независимо от состава тела или статуса ИР; а также может улучшить чувствительность к инсулину у женщин с ИР с СПКЯ. Исследователи проверят эту гипотезу в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Андрогенный ответ яичников на введение ХГЧ будет оцениваться у женщин с СПКЯ (15 худых с ИР, 15 худых без ИР и 15 с ожирением) до и после введения терапевтической дозы сальсалата в течение ~12 недель по сравнению с женщинами с СПКЯ, получавшими плацебо в течение ~ 12 недель (15 худых с ИР, 15 худых без ИР и 15 с ожирением). Мониторинг овуляции и оценка чувствительности к инсулину во время FS-IVGTT будут проводиться до и после введения сальсалата или плацебо. Ожидается, что сальсалат будет снижать стимулированную ХГЧ секрецию андрогенов яичниками, индуцировать овуляцию независимо от состава тела или статуса ИР по сравнению с плацебо. Также ожидается, что сальсалат повысит чувствительность к инсулину у женщин с ИР с СПКЯ по сравнению с плацебо.

Конкретная цель 2. Изучить влияние введения сальсалата на воспалительную реакцию мононуклеарных клеток, индуцированную приемом липидов при СПКЯ.

Гипотеза для этой цели состоит в том, что введение сальсалата будет подавлять передачу воспалительного сигнала и продукцию цитокинов в MNC после приема липидов у женщин с СПКЯ независимо от состава тела или статуса IR. Исследователи проверят эту гипотезу, используя план исследования, описанный в Задаче 1. Воспалительный ответ MNC на провокационную пробу с кремом будет оцениваться у женщин с СПКЯ до и после лечения сальсалатом. Ожидается, что вызванное липидами воспаление будет уменьшаться при использовании сальсалата независимо от состава тела или статуса ИР по сравнению с плацебо.