Hierro e infección: inmunidad nutricional neonatal (NeoInnate)

Los epicentros de muerte neonatal en todo el mundo son África occidental y central, con un estimado de 35 muertes por cada 1000 nacimientos. La infección neonatal es la tercera causa de muerte en niños menores de cinco años en todo el mundo y es un importante desafío de salud pública mundial (Objetivo de Desarrollo del Milenio 4 de la OMS). Las infecciones intrauterinas y neonatales tienen un alto riesgo de causar una morbilidad neurológica sustancial a largo plazo, que afecta no solo al individuo sino también a la comunidad local y la productividad nacional. La investigación actual sobre la sepsis neonatal en entornos de bajos recursos se centra en el uso de la terapia antibiótica perinatal masiva tanto para las madres como para los bebés. Sin embargo, la resistencia a los antibióticos en el mundo en desarrollo está aumentando drásticamente y la ablación del microbioma neonatal se ha relacionado con consecuencias para la salud a largo plazo. Se requieren con urgencia nuevas soluciones terapéuticas.

La inmunidad nutricional es el proceso por el cual el sistema inmunitario innato del huésped limita la disponibilidad de nutrientes para los organismos invasores. El hierro es un micronutriente esencial tanto para los patógenos microbianos como para sus huéspedes mamíferos. Los cambios en la disponibilidad y distribución del hierro tienen efectos significativos sobre la virulencia de los patógenos y sobre la respuesta inmunitaria a la infección. Comúnmente encontrado en la sangre, el hierro y sus fracciones (hemo) son secuestrados principalmente en moléculas chaperonas (transferrina, lactoferrina, haptoglobina, hemopexina). El objetivo a largo plazo de nuestra investigación es desarrollar una estrategia terapéutica antivirulencia que aumente la inmunidad nutricional en el recién nacido en riesgo, con el fin de mejorar la supervivencia neonatal, evitando el uso de antibióticos empíricos tradicionales.

Durante el período neonatal dinámico hay cambios significativos en la circulación, la oxigenación y la homeostasis del hierro, el feto mantiene un hematocrito alto para facilitar la perfusión en el útero. Dentro de la primera semana de vida, el hematocrito del recién nacido disminuye a medida que se descomponen los glóbulos rojos que contienen hemoglobina fetal. Nuestros datos preliminares muestran que durante las primeras 24 horas de vida, los recién nacidos a término reducen activamente la concentración sérica general de hierro y la saturación de transferrina disminuye rápidamente del 45 % en la sangre del cordón umbilical a ~20 % seis horas después del parto.

Actualmente, se sabe poco sobre la inmunidad nutricional en los recién nacidos o sobre su impacto sobre los patógenos bacterianos. En los objetivos a continuación, los investigadores investigarán la hipótesis de que la inmunidad nutricional puede ser un mecanismo evolutivo diseñado para proteger a los recién nacidos de infecciones durante los primeros días críticos de vida, al limitar la patogenicidad y virulencia de estos organismos al reducir la disponibilidad de hierro. Los investigadores plantean la hipótesis de que este mecanismo de protección puede no activarse en los recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer, lo que pone a estos bebés en un mayor riesgo de infección neonatal.

El hierro, la hemoglobina y el hemo en la sangre acompañados o no acompañados por el huésped pueden proporcionar un nutriente que limita el crecimiento de los patógenos bacterianos, según la especie bacteriana específica y sus mecanismos de absorción de hierro. La coevolución bacteriana con el huésped ha resultado en dos estrategias principales para combatir la inmunidad nutricional del huésped: (1) quelación del hierro lejos de las proteínas chaperonas con sideróforos, y (2) captación directa de hemoglobina y restos hemo. Investigaciones previas y experimentos preliminares realizados por nuestro grupo, utilizando ensayos de crecimiento ex-vivo en suero adulto, han demostrado que el crecimiento de un panel de bacterias patógenas neonatales disminuye en respuesta a la disminución de la saturación de transferrina y aumenta en respuesta al aumento de la concentración de hemoglobina. Además, los investigadores han demostrado que el crecimiento in vitro de cepas estándar de laboratorio de cuatro causas importantes de sepsis neonatal temprana en el mundo en desarrollo (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Streptococcus agalactiae) disminuye en suero hipoferrémico recolectado de pacientes completos. recién nacidos a término entre 6-24 horas después del nacimiento en comparación con el suero del cordón umbilical al nacer.

En un esfuerzo por estudiar la inmunidad nutricional neonatal y su papel en la susceptibilidad neonatal a la infección, los investigadores realizarán un estudio observacional en recién nacidos a término (FT), prematuros (PTB) y con bajo peso al nacer (BPN) nacidos por parto vaginal en Serrekunda. Hospital en Gambia. Los investigadores caracterizarán y cuantificarán completamente la inmunidad nutricional durante el período neonatal temprano (Pregunta de investigación 1, Pregunta de investigación 2 y Pregunta de investigación 3) y evaluarán cómo afecta el crecimiento bacteriano mediante ensayos in vitro (Pregunta de investigación 4). Las madres serán consentidas e inscritas en el momento del parto. Las muestras de sangre se recolectarán una vez del cordón umbilical y en puntos de tiempo en serie de los recién nacidos (consulte el esquema de muestreo).