Estudio de entinostat con nivolumab más ipilimumab en carcinoma de células renales previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Evidencia histológica o citológica de carcinoma de células renales (diagnóstico inicial).
• Enfermedad metástica
• Enfermedad progresiva (EP) en régimen de nivolumab + ipilimumab. Nota: Los pacientes que completaron al menos una dosis de ipilimumab + nivolumab y progresaron o completaron las 4 dosis de ipilimumab + nivolumab y progresaron durante el mantenimiento de la monoterapia con nivolumab son elegibles a menos que hayan recibido tratamiento(s) adicional(es) para su carcinoma de células renales antes de la registro. Se excluyen los pacientes que interrumpieron la monoterapia anterior con ipilimumab + nivolumab o nivolumab por toxicidad. Se excluyen los pacientes que reciben nivolumab u otros agentes anti-PD-1/PD-L1 como terapia posterior después de ipilimumab + nivolumab.
• Lesiones diana según RECIST v1.1 o lesiones óseas no diana evaluadas mediante gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (PET).
• Se puede considerar un sujeto con metástasis cerebral previa si ha completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 4 semanas antes del registro en el estudio, ha estado sin corticosteroides durante ≥ 4 semanas y está asintomático.
• El tratamiento previo contra el cáncer (excepto nivo/ipi) debe completarse al menos 28 días antes del registro y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia o la neuropatía) hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Si el sujeto se sometió a cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro

  • Plaquetas ≥100 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L
  • Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de CrCl) El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional ≤1.5 x el límite superior normal (ULN) O ≥60 mL/ min para sujetos con niveles de creatinina >1.5 x ULN institucional
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x LSN
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT/INR/PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de detección en suero se realiza dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio, no se requiere una prueba de orina.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben los medicamentos del estudio y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 3 meses después de la última dosis de entinostat.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses según el criterio del investigador.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

  • Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante la duración completa del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante, incluyendo, pero no limitado a:

    • Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales en los 6 meses anteriores a la selección o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg.
    • Hipertensión o diabetes mellitus no controlada.
    • Otra malignidad conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
    • Cualquier antecedente de otro tipo de cáncer dentro de los 5 años previos con la excepción de carcinoma basocelular tratado adecuadamente o neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ o melanoma in situ).
    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
    • Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
  • Embarazada o amamantando. Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio.
  • Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
  • Alergia a la benzamida o componentes inactivos del entinostat.
  • Hipersensibilidad a nivolumab, ipilimumab o a alguno de sus excipientes.
  • Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
  • Tratamiento con esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores al registro. Nota: se permiten dosis de reemplazo suprarrenal de esteroides (por ejemplo, 10 mg de prednisona al día) durante el estudio.
  • Evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 90 días o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
  • Enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requieran tratamiento con corticoides.
  • Diagnóstico de inmunodeficiencia; o está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos u otra terapia inmunosupresora (excluye corticosteroides inhalados) dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
  • Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). No se requieren pruebas durante la evaluación.
  • Hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]). Los sujetos con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB se debe realizar en estos sujetos antes del tratamiento del estudio y los resultados deben ser negativos para ser elegibles. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C deben someterse a pruebas para detectar la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC). Si los anticuerpos contra el VHC son positivos, los sujetos solo serán elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  • Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.