Estudo de entinostat com nivolumab mais ipilimumab em carcinoma de células renais previamente tratado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 dentro de 28 dias antes do registro.
• Evidência histológica ou citológica de carcinoma de células renais (diagnóstico inicial).
• doença metastática
• Doença progressiva (DP) no regime de nivolumab + ipilimumab. Nota: Pacientes que completaram pelo menos uma dose de ipilimumabe + nivolumabe e progrediram ou completaram as 4 doses de ipilimumabe + nivolumabe e progrediram durante a monoterapia de manutenção com nivolumabe são elegíveis, a menos que tenham recebido tratamento(s) adicional(is) para o carcinoma de células renais antes de cadastro. Os pacientes que descontinuam a monoterapia anterior com ipilimumabe + nivolumabe ou nivolumabe por toxicidade são excluídos. Os pacientes que recebem nivolumabe ou outros agentes anti-PD-1/PD-L1 como terapia subsequente após ipilimumabe + nivolumabe são excluídos.
• Lesões-alvo de acordo com RECIST v1.1 ou lesões ósseas não-alvo avaliadas por cintilografia óssea ou tomografia por emissão de pósitrons (PET).
• Um indivíduo com metástase cerebral anterior pode ser considerado se tiver concluído o tratamento para metástase cerebral pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo, estiver sem corticosteróides por ≥ 4 semanas e for assintomático.
• Tratamento de câncer anterior (excluindo nivo/ipi) deve ser concluído pelo menos 28 dias antes do registro e o sujeito deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia ou neuropatia) até ≤ Grau 1 ou linha de base. Se o sujeito foi submetido a cirurgia de grande porte ou radioterapia de >30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

• Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro

  • Plaquetas ≥100 x 109/L
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
  • Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de CrCl) A depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional ≤1,5 ​​x o limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/ min para sujeito com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x LSN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT/INR/PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro negativo durante a triagem e um teste de gravidez de urina negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de soro de triagem for feito dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo, um teste de urina não é necessário.
• As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de relações heterossexuais ou a usar um método eficaz de contracepção desde o momento do consentimento informado até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Os homens que recebem os medicamentos do estudo e são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 3 meses após a última dose de entinostat.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
• Expectativa de vida de pelo menos 6 meses, a critério do investigador.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

  • Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento, incluindo, entre outros:

    • Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da triagem ou angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou um intervalo QT corrigido (QTc) > 470 mseg.
    • Hipertensão ou diabetes mellitus não controlada.
    • Outra malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.
    • Qualquer história prévia de outro câncer nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ).
    • Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
    • Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
  • Grávida ou amamentando. Observação: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo.
  • Qualquer contraindicação a agentes orais ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impeça a absorção adequada.
  • Alergia à benzamida ou componentes inativos do entinostat.
  • Hipersensibilidade ao nivolumab, ipilimumab ou a qualquer um dos seus excipientes.
  • Tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes do registro.
  • Tratamento com esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas antes do registro. Observação: doses de reposição adrenal de esteróides (por exemplo, prednisona 10 mg por dia) são permitidas durante o estudo.
  • Evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 90 dias ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
  • Doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que requer tratamento com corticosteroides.
  • Diagnóstico de imunodeficiência; ou está recebendo corticosteróide sistêmico crônico ou outra terapia imunossupressora (exclui corticosteróides inalados) dentro de 4 semanas antes do registro.
  • História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). O teste durante a triagem não é necessário.
  • Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [qualitativo]). Indivíduos com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses indivíduos antes do tratamento do estudo e os resultados devem ser negativos para serem elegíveis. Indivíduos com histórico de hepatite C devem ser testados quanto à presença de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV). Se o anticorpo HCV for positivo, os indivíduos só serão elegíveis se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV.
  • Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.