Estudio de células CAR-T que expresan CD30 y CCR4 para r/r CD30+ HL y CTCL

Criterios de inclusión

• A menos que se indique lo contrario, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en este estudio:
• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. Los sujetos o su representante legalmente autorizado deben firmar un consentimiento para someterse a la obtención de células. Se debe obtener un consentimiento informado por escrito para inscribirse en el ensayo de terapia de células T con CAR antes del agotamiento de los linfocitos.
• Adultos ≥18 años de edad.

• Los sujetos deben tener uno de los siguientes diagnósticos según los criterios de la OMS:

  • Linfoma de Hodgkin clásico
  • Micosis fungoide
  • síndrome de Sézary
  • Trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T CD30 positivas que incluye papulosis linfomatoide o linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario
  • Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y el linfoma de Hodgkin clásico (linfoma de zona gris)
• Diagnóstico de linfoma recurrente en sujetos que han fracasado en ≥2 regímenes de tratamiento previos.
• Estos regímenes de tratamiento previos deben incluir brentuximab vedotin.
• Si el sujeto tiene linfoma de Hodgkin, el sujeto debe haber fallado en el trasplante autólogo o no debe ser apto para el trasplante autólogo.
• Si el sujeto tiene linfoma de zona gris, el sujeto debe haber fallado en un régimen que contiene antraciclina a menos que el sujeto no haya sido previamente candidato para antraciclina
• Los sujetos con recaída después de un trasplante de células madre autólogo o alogénico son elegibles para este estudio.
• enfermedad CD30+ (el resultado puede estar pendiente en el momento de la obtención de células, pero debe confirmarse antes del tratamiento con células ATLCAR.CD30.CCR4 y ATLCAR.CD30); NOTA: la enfermedad CD30+ requiere una expresión documentada de CD30 mediante inmunohistoquímica basada en el estándar de hematopatología institucional.
• Puntuación de Karnofsky > 60 %
• Para Sujetos en la Cohorte de Expansión: Dispuestos a someterse a una biopsia después de la infusión de células. Es posible que se requiera una biopsia (es decir, se considere obligatoria) en sujetos que reciben ambos productos celulares si el investigador determina que el sitio del tumor es fácilmente accesible (p. ej., tumor palpable). Si el investigador considera que la biopsia sería difícil de obtener o representa un alto grado de riesgo para el sujeto, puede ser aplazada.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. A los sujetos WOCBP también se les indicará que les digan a sus parejas masculinas que usen un condón.

Criterio de exclusión

• Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio:
• Embarazada o lactando.
• Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
• Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
• Infección activa con VIH, HTLV, VHC (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no bien controladas con la terapia. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos, anticuerpos contra HTLV1 y 2 negativos y anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos.
• Infección activa por VHB. Se requiere que los sujetos tengan un antígeno de superficie de hepatitis B negativo. Además, los sujetos deben tener VHB negativo para el anticuerpo central (los resultados pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células) O, si un sujeto es positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B, debe controlarse la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos tres años.
• Antecedentes de intolerancia a la fludarabina. Se puede permitir que los sujetos con intolerancia a la bendamustina se inscriban a discreción del investigador clínico si cree que el sujeto es candidato para la depleción de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina.
• El sujeto no es un buen candidato para el tratamiento con ATLCAR.CD30.CCR4 con y sin ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la contratación

Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

Se requiere lo siguiente antes de la adquisición:

• Hgb ≥ 8,0 g/dL (transfusión independiente durante 2 semanas antes de la inscripción)
• Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (ULN). Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es
• AST ≤ 3 veces ULN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >60 ml/min por Cockcroft y Gault
• Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
• Resultados de imágenes dentro de los 120 días anteriores a la obtención para evaluar la presencia de enfermedad activa (no se requieren imágenes del tumor antes de la obtención para participantes con linfoma cutáneo activo).
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año, o documentación de menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral.
• El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva según la opinión del médico tratante.

• El sujeto tiene una función cardíaca adecuada, definida como:

  • Sin evidencia ECG de isquemia aguda
  • No hay evidencia de ECG de anomalías activas del sistema de conducción clínicamente significativas
  • Antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el ECG en la selección que no crea que pone en riesgo al sujeto como médicamente no significativa.
  • Sin angina no controlada ni arritmias ventriculares graves
  • Sin enfermedad pericárdica clínicamente significativa
  • Sin antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes de la infusión
  • No clase 3 o superior Insuficiencia cardíaca congestiva de la New York Heart Association

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes del agotamiento de linfocitos

• Presencia de enfermedad activa. Resultados de imágenes dentro de los 7 días previos al agotamiento de linfocitos para confirmar la presencia de enfermedad activa. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia puente deben someterse a estudios por imágenes al menos 3 semanas después de la terapia más reciente (no es necesario repetir los estudios por imágenes si se realizan dentro de los 7 días anteriores al agotamiento de los linfocitos).

Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

Se requiere lo siguiente antes del agotamiento de los linfocitos:

• Función adecuada de la médula ósea (RAN >1000 células/mm3 y plaquetas >75.000/mm3). Los sujetos no pueden haber recibido una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores al agotamiento de los linfocitos.
• Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (ULN). Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es
• AST ≤ 3 veces ULN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >60 ml/min por Cockcroft y Gault
• Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la depleción de linfocitos o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año o documentación de menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral.
• Los sujetos deben tener células T activadas transducidas autólogas que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de Análisis (CofA).
• No ha recibido ningún agente en investigación ni ha recibido ninguna vacuna contra tumores en las seis semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
• No ha recibido terapia basada en anticuerpos anti-CD30 en las 4 semanas previas a la depleción de linfocitos.
• No ha recibido quimioterapia o radioterapia en las 3 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.

Los sujetos no pueden recibir inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina), ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2. (Esto se aplica a sujetos que reciben bendamustina para la depleción de linfocitos (requerido) hasta 72 horas después de la última dosis de bendamustina).

• Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo del VHB positivos y carga viral del VHB negativa antes de la depleción de linfocitos deben haber iniciado la profilaxis anti-VHB antes de la depleción de linfocitos.
• El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva según la opinión del médico tratante.
• El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con ATLCAR.CD30.CCR4 con y sin ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la infusión de células después del agotamiento de los linfocitos

• Sin evidencia de infección no controlada o sepsis.

Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

1. Bilirrubina ≤ 2 veces el límite superior normal (ULN) a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
2. AST ≤5 veces ULN
3. ALT ≤5 veces LSN
4. Creatinina sérica ≤3 veces ULN

5. Pulsioximetría de >90% en aire ambiente

   • El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva según la opinión del médico tratante.
   • El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con ATLCAR.CD30.CCR4 con y sin ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador.