Исследование CAR-T-клеток, экспрессирующих CD30 и CCR4, на r/r CD30+ HL и CTCL

Критерии включения

• Если не указано иное, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для участия в этом исследовании:
• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. Субъекты или их законные представители должны подписать согласие на приобретение клеток. Письменное информированное согласие на участие в исследовании CAR Т-клеточной терапии должно быть получено до лимфодеплеции.
• Взрослые ≥18 лет.

• Субъекты должны иметь один из следующих диагнозов по критериям ВОЗ:

  • Классическая лимфома Ходжкина
  • Микоз грибовидный
  • Синдром Сезари
  • Первичное кожное CD30-положительное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание, включая лимфоматоидный папулез или первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому
  • В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина (лимфома серой зоны)
• Диагностика рецидивирующей лимфомы у субъектов, у которых ≥2 предшествующих схем лечения оказались неэффективными.
• Эти предшествующие схемы лечения должны включать брентуксимаб ведотин.
• Если у субъекта лимфома Ходжкина, субъект должен либо иметь неудачную аутологическую трансплантацию, либо не должен иметь права на аутологичную трансплантацию.
• Если у субъекта лимфома серой зоны, субъекту должна быть неэффективна схема, содержащая антрациклин, за исключением случаев, когда субъект ранее не был кандидатом на антрациклин.
• Субъекты с рецидивом после аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток имеют право на участие в этом исследовании.
• Болезнь CD30+ (результат может быть получен на момент получения клеток, но должен быть подтвержден до начала лечения клетками ATLCAR.CD30.CCR4 и ATLCAR.CD30); ПРИМЕЧАНИЕ. Заболевание CD30+ требует задокументированной экспрессии CD30 с помощью иммуногистохимии на основе институционального стандарта гематопатологии.
• Оценка Карновского > 60%
• Для субъектов в расширенной когорте: готовы пройти биопсию после инфузии клеток. Биопсия может потребоваться (т. е. считаться обязательной) у субъектов, получающих оба клеточных продукта, если исследователь определяет, что участок опухоли легко доступен (например, пальпируемая опухоль). Если исследователь считает, что биопсию будет трудно получить или она представляет высокий риск для субъекта, она может быть отложена.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъекты WOCBP также будут проинструктированы, чтобы их партнеры-мужчины использовали презерватив.

Критерий исключения

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не смогут участвовать в этом исследовании:
• Беременные или кормящие.
• Опухоль в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
• Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента; получающие
• Активная инфекция ВИЧ, HTLV, HCV (может ожидаться во время закупки клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для получения трансдуцированных клеток), определяемая как недостаточно контролируемая при терапии. Субъекты должны иметь отрицательные антитела к ВИЧ, отрицательные антитела к HTLV1 и 2 и отрицательные антитела к ВГС или вирусную нагрузку.
• Активная инфекция HBV. Субъекты должны иметь отрицательный поверхностный антиген гепатита В. Кроме того, субъекты должны либо иметь отрицательный результат на основные антитела к ВГВ (результаты могут быть получены на момент получения клеток), ИЛИ, если субъект является положительным на основные антитела к гепатиту В, он должен проверить свою вирусную нагрузку на гепатит В. Эти субъекты будут исключены, если их вирусная нагрузка будет положительной на исходном уровне. Субъекты, которые на исходном уровне имеют положительный результат на основные антитела и отрицательную вирусную нагрузку, будут считаться подходящими.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, in situ рак шейки матки или рак мочевого пузыря или другой рак, от которого субъект не заболевает в течение по крайней мере трех лет.
• Непереносимость флударабина в анамнезе. Субъекты с непереносимостью бендамустина могут быть допущены к участию по усмотрению клинического исследователя, если он/она считает, что субъект является кандидатом на лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином.
• Субъект не является подходящим кандидатом для лечения с помощью ATLCAR.CD30.CCR4 с ATLCAR.CD30 или без него по усмотрению исследователя.

Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены до закупки

Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

Перед закупкой необходимо:

• Hgb ≥ 8,0 г/дл (не зависит от переливания крови в течение 2 недель до включения в исследование)
• Билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если их конъюгированный билирубин
• АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >60 мл/мин по Кокрофту и Голту
• Пульсоксиметрия >90% на комнатном воздухе
• Результаты визуализации в течение 120 дней до закупки для оценки наличия активного заболевания (для участников с активной кожной лимфомой визуализация опухоли перед закупкой не требуется).
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до закупки или документальное подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций более 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.
• По мнению лечащего врача, у субъекта нет клинических признаков быстро прогрессирующего заболевания.

• Субъект имеет адекватную сердечную функцию, определяемую как:

  • Отсутствие ЭКГ-признаков острой ишемии
  • Нет ЭКГ-признаков активных, клинически значимых нарушений проводящей системы.
  • Перед включением в исследование любые отклонения ЭКГ при скрининге, которые не представляют опасности для субъекта, должны быть задокументированы исследователем как незначимые с медицинской точки зрения.
  • Отсутствие неконтролируемой стенокардии или тяжелых желудочковых аритмий
  • Отсутствие клинически значимого заболевания перикарда
  • Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев до инфузии
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации

Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены до лимфодеплеции

• Наличие активного заболевания. Результаты визуализации в течение 7 дней до лимфодеплеции для подтверждения наличия активного заболевания. Субъектам, получившим промежуточную химиотерапию, необходимо выполнить визуализацию не позднее, чем через 3 недели после самой последней терапии (визуализацию не нужно повторять, если она проводится в течение 7 дней до лимфодеплеции).

Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

Перед лимфодеплецией необходимо следующее:

• Адекватная функция костного мозга (ANC>1000 клеток/мм3 и тромбоцитов>75000/мм3). Субъекты не могут получать переливание тромбоцитов в течение 7 дней после лимфодеплеции.
• Билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если их конъюгированный билирубин
• АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >60 мл/мин по Кокрофту и Голту
• Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до лимфодеплеции или подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций в течение > 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.
• Субъекты должны иметь аутологичные трансдуцированные активированные Т-клетки, соответствующие критериям приемлемости Сертификата анализа (CofA).
• Не получал никаких исследуемых препаратов или противоопухолевых вакцин в течение предыдущих шести недель до лимфодеплеции.
• Не получал терапию на основе антител против CD30 в течение предыдущих 4 недель до лимфодеплеции.
• Не получал химиотерапию или лучевую терапию в течение предыдущих 3 недель до лимфодеплеции.

Субъектам нельзя принимать сильные ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин), поскольку они могут повышать концентрацию бендамустина в плазме и снижать концентрацию его метаболитов в плазме. См. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ для обновленного списка сильных ингибиторов CYP1A2. (Это относится к субъектам, получающим бендамустин для лечения лимфодеплеции (обязательно) в течение 72 часов после последней дозы бендамустина).

• Субъекты с положительным результатом на ядерные антитела к HBV и отрицательной вирусной нагрузкой HBV до лимфодеплеции должны были начать профилактику против HBV до лимфодеплеции.
• По мнению лечащего врача, у субъекта нет клинических признаков быстро прогрессирующего заболевания.
• Субъект является хорошим кандидатом на лечение с помощью ATLCAR.CD30.CCR4 с ATLCAR.CD30 или без него по усмотрению исследователя.

Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены перед инфузией клеток после лимфодеплеции

• Нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.

Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

1. Билирубин ≤2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если это не связано с синдромом Жильбера
2. АСТ ≤5 раз выше ВГН
3. АЛТ ≤5 раз выше ВГН
4. Креатинин сыворотки ≤3 раза выше ВГН

5. Пульсоксиметрия >90% на комнатном воздухе

   • По мнению лечащего врача, у субъекта нет клинических признаков быстро прогрессирующего заболевания.
   • Субъект является хорошим кандидатом на лечение с помощью ATLCAR.CD30.CCR4 с ATLCAR.CD30 или без него по усмотрению исследователя.