Étude des cellules CAR-T exprimant CD30 et CCR4 pour r/r CD30+ HL et CTCL

Critère d'intégration

• Sauf indication contraire, les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à cette étude :
• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. Les sujets ou leur représentant légalement autorisé doivent signer un consentement pour subir l'approvisionnement en cellules. Le consentement éclairé écrit pour s'inscrire à l'essai de thérapie CAR T-cell doit être obtenu avant la lymphodéplétion.
• Adultes ≥18 ans.

• Les sujets doivent avoir l'un des diagnostics suivants selon les critères de l'OMS :

  • Lymphome hodgkinien classique
  • Mycose fongoïde
  • Syndrome de Sézary
  • Trouble lymphoprolifératif cutané primitif à cellules T CD30 positives, y compris papulose lymphomatoïde ou lymphome cutané anaplasique à grandes cellules primitif
  • Lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique (lymphome de la zone grise)
• Diagnostic de lymphome récurrent chez les sujets qui ont échoué à ≥ 2 traitements antérieurs.
• Ces schémas thérapeutiques antérieurs doivent inclure le brentuximab vedotin.
• Si le sujet est atteint d'un lymphome de Hodgkin, le sujet doit avoir échoué à une greffe autologue ou ne doit pas être éligible à une greffe autologue.
• Si le sujet a un lymphome de la zone grise, le sujet doit avoir échoué à un régime contenant de l'anthracycline, sauf si le sujet n'était pas auparavant candidat à l'anthracycline
• Les sujets en rechute après une greffe autologue ou allogénique de cellules souches sont éligibles pour cette étude.
• Maladie CD30+ (le résultat peut être en attente au moment de l'obtention des cellules, mais doit être confirmé avant le traitement avec les cellules ATLCAR.CD30.CCR4 et ATLCAR.CD30) ; REMARQUE : La maladie CD30+ nécessite une expression documentée de CD30 par immunohistochimie basée sur la norme institutionnelle d'hématopathologie.
• Score de Karnofsky > 60 %
• Pour les sujets de la cohorte d'expansion : disposés à subir une biopsie après la perfusion cellulaire. Une biopsie peut être nécessaire (c'est-à-dire considérée comme obligatoire) chez les sujets recevant les deux produits cellulaires si l'investigateur détermine que le site de la tumeur est facilement accessible (par exemple, une tumeur palpable). Si l'investigateur estime que la biopsie serait difficile à obtenir ou présente un degré de risque élevé pour le sujet, elle peut être reportée.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les WOCBP sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être composées de : deux méthodes barrières ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Les sujets WOCBP seront également invités à dire à leurs partenaires masculins d'utiliser un préservatif.

Critère d'exclusion

• Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne pourront pas participer à cette étude :
• Enceinte ou allaitante.
• Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
• Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent ; ceux qui reçoivent
• Infection active par le VIH, le HTLV, le VHC (peut être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites) définie comme n'étant pas bien contrôlée par le traitement. Les sujets doivent avoir des anticorps anti-VIH négatifs, des anticorps HTLV1 et 2 négatifs et des anticorps anti-VHC ou une charge virale négatifs.
• Infection active par le VHB. Les sujets doivent avoir un antigène de surface de l'hépatite B négatif. De plus, les sujets doivent soit avoir des anticorps de base négatifs pour le VHB (les résultats peuvent être en attente au moment de l'obtention des cellules) OU si un sujet est positif pour les anticorps de base de l'hépatite B, leur charge virale de l'hépatite B doit être vérifiée. Ces sujets seront exclus si leur charge virale est positive au départ. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base et la charge virale négative au départ seront considérés comme éligibles.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins trois ans.
• Antécédents d'intolérance à la fludarabine. Les sujets présentant une intolérance à la bendamustine peuvent être autorisés à s'inscrire à la discrétion de l'investigateur clinique s'il pense que le sujet est un candidat à la lymphodéplétion avec le cyclophosphamide et la fludarabine.
• Le sujet n'est pas un bon candidat pour un traitement avec ATLCAR.CD30.CCR4 avec et sans ATLCAR.CD30 à la discrétion de l'investigateur.

Critères d'éligibilité à remplir avant l'achat

Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

Les éléments suivants sont requis avant l'achat :

• Hgb ≥ 8,0 g/dL (transfusion indépendante pendant 2 semaines avant l'inscription)
• Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être recrutés malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est
• AST ≤ 3 fois LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) > 60 mL/min selon Cockcroft et Gault
• Oxymétrie de pouls de > 90 % sur l'air ambiant
• Résultats d'imagerie dans les 120 jours précédant l'approvisionnement pour évaluer la présence d'une maladie active (aucune imagerie tumorale n'est requise avant l'approvisionnement pour les participants atteints de lymphome cutané actif).
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'approvisionnement ou documentation indiquant que le sujet est post-ménopausique. Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant > 1 an, ou la documentation de la ménopause chirurgicale impliquant une ovariectomie bilatérale.
• Le sujet n'a aucune indication clinique de maladie évoluant rapidement de l'avis du médecin traitant.

• Le sujet a une fonction cardiaque adéquate, définie comme :

  • Aucun signe ECG d'ischémie aiguë
  • Aucune preuve ECG d'anomalies actives et cliniquement significatives du système de conduction
  • Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage qui n'est pas ressentie comme mettant le sujet en danger doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement significative
  • Pas d'angor incontrôlé ou d'arythmies ventriculaires sévères
  • Aucune maladie péricardique cliniquement significative
  • Aucun antécédent d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant la perfusion
  • Pas de classe 3 ou supérieure New York Heart Association Insuffisance cardiaque congestive

Critères d'éligibilité à remplir avant la lymphodéplétion

• Présence d'une maladie active. Résultats d'imagerie dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion pour confirmer la présence d'une maladie active. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie de transition doivent subir une imagerie au moins 3 semaines après la dernière thérapie (l'imagerie n'a pas besoin d'être répétée si elle a lieu dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion).

Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

Les éléments suivants sont requis avant la lymphodéplétion :

• Fonction adéquate de la moelle osseuse (ANC> 1000 cellules/mm3 et plaquettes> 75 000/mm3). Les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant la lymphodéplétion.
• Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être recrutés malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est
• AST ≤ 3 fois LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) > 60 mL/min selon Cockcroft et Gault
• Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion ou documentation indiquant que le sujet est post-ménopausique. Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant > 1 an ou la documentation de la ménopause chirurgicale impliquant une ovariectomie bilatérale.
• Les sujets doivent avoir des lymphocytes T activés transduits autologues qui répondent aux critères d'acceptation du certificat d'analyse (CofA).
• N'a reçu aucun agent expérimental ni aucun vaccin antitumoral au cours des six semaines précédant la lymphodéplétion.
• N'a pas reçu de traitement à base d'anticorps anti-CD30 au cours des 4 semaines précédant la lymphodéplétion.
• N'a pas reçu de chimiothérapie ou de radiothérapie au cours des 3 semaines précédant la lymphodéplétion.

Les sujets ne peuvent pas prendre d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple, la fluvoxamine, la ciprofloxacine) car ceux-ci peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de bendamustine et diminuer les concentrations plasmatiques de ses métabolites. Voir http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pour une liste mise à jour des inhibiteurs puissants du CYP1A2. (Cela s'applique aux sujets qui reçoivent de la bendamustine pour une lymphodéplétion (obligatoire) jusqu'à 72 heures après la dernière dose de bendamustine).

• Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base du VHB et la charge virale du VHB négative avant la lymphodéplétion doivent avoir initié une prophylaxie anti-VHB avant la lymphodéplétion.
• Le sujet n'a aucune indication clinique de maladie évoluant rapidement de l'avis du médecin traitant.
• Le sujet est un bon candidat pour un traitement avec ATLCAR.CD30.CCR4 avec et sans ATLCAR.CD30 à la discrétion de l'investigateur.

Critères d'éligibilité à remplir avant la perfusion cellulaire après lymphodéplétion

• Aucun signe d'infection ou de septicémie non maîtrisée.

Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

1. Bilirubine ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si attribuée au syndrome de Gilbert
2. ASAT ≤ 5 fois la LSN
3. ALT ≤ 5 fois LSN
4. Créatinine sérique ≤ 3 fois la LSN

5. Oxymétrie de pouls de > 90 % sur l'air ambiant

   • Le sujet n'a aucune indication clinique de maladie évoluant rapidement de l'avis du médecin traitant.
   • Le sujet est un bon candidat pour un traitement avec ATLCAR.CD30.CCR4 avec et sans ATLCAR.CD30 à la discrétion de l'investigateur.