Studie CAR-T buněk exprimujících CD30 a CCR4 pro r/r CD30+ HL a CTCL

Kritéria pro zařazení

• Pokud není uvedeno jinak, musí subjekty pro účast v této studii splňovat všechna následující kritéria:
• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. Subjekty nebo jejich zákonně oprávněný zástupce musí podepsat souhlas s odběrem buněk. Před lymfodeplecí je nutné získat písemný informovaný souhlas se zařazením do studie CAR T-buňky terapie.
• Dospělí ve věku ≥ 18 let.

• Subjekty musí mít jednu z následujících diagnóz podle kritérií WHO:

  • Klasický Hodgkinův lymfom
  • Mycosis fungoides
  • Sezaryho syndrom
  • Primární kožní CD30 pozitivní T buněčná lymfoproliferativní porucha včetně lymfomatoidní papulózy nebo primárního kožního anaplastického velkobuněčného lymfomu
  • B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem (lymfom šedé zóny)
• Diagnóza recidivujícího lymfomu u subjektů, u kterých selhaly ≥2 předchozí léčebné režimy.
• Tyto předchozí léčebné režimy musí zahrnovat brentuximab vedotin.
• Pokud má subjekt Hodgkinův lymfom, musí mít buď neúspěšnou autologní transplantaci, nebo nesmí být způsobilý pro autologní transplantaci.
• Pokud má subjekt lymfom šedé zóny, musí u subjektu selhat režim obsahující antracykliny, pokud subjekt nebyl dříve kandidátem na antracykliny
• Subjekty s relapsem po autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk jsou způsobilé pro tuto studii.
• CD30+ onemocnění (výsledek může být nevyřízen v době odběru buněk, ale musí být potvrzen před léčbou buňkami ATLCAR.CD30.CCR4 a ATLCAR.CD30); POZNÁMKA: Onemocnění CD30+ vyžaduje zdokumentovanou expresi CD30 imunohistochemicky na základě ústavního hematopatologického standardu.
• Karnofského skóre > 60 %
• Pro subjekty v expanzní kohortě: Ochotní podstoupit biopsii po infuzi buněk. Biopsie může být vyžadována (tj. považována za povinnou) u subjektů, které dostávají oba buněčné produkty, pokud zkoušející určí, že místo tumoru je snadno dostupné (např. hmatný tumor). Pokud se zkoušející domnívá, že by bylo obtížné získat biopsii nebo představuje pro subjekt vysoký stupeň rizika, může být odložena.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Subjekty WOCBP budou také instruovány, aby řekli svým mužským partnerům, aby používali kondom.

Kritéria vyloučení

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se nebudou moci zúčastnit této studie:
• Těhotné nebo kojící.
• Nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
• Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti přijímající
• Aktivní infekce HIV, HTLV, HCV (může probíhat v době odběru buněk; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce) definovaná jako špatně kontrolovaná terapií. Od subjektů se vyžaduje, aby měli negativní protilátky proti HIV, negativní protilátky HTLV1 a 2 a negativní protilátky proti HCV nebo virovou zátěž.
• Aktivní infekce HBV. Subjekty musí mít negativní povrchový antigen hepatitidy B. Kromě toho musí mít subjekty buď negativní jádrové protilátky HBV (výsledky mohou být čekány v době odběru buněk) NEBO pokud je subjekt pozitivní na základní protilátku proti hepatitidě B, musí si nechat zkontrolovat virovou nálož hepatitidy B. Tyto subjekty budou vyloučeny, pokud je jejich virová nálož pozitivní na začátku. Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátku a negativní na virovou nálož, budou považovány za vhodné.
• Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň tří let.
• Anamnéza nesnášenlivosti fludarabinu. Subjektům s intolerancí bendamustinu může být umožněno zapsat se podle uvážení klinického zkoušejícího, pokud se domnívá, že subjekt je kandidátem na lymfodepleci cyklofosfamidem a fludarabinem.
• Subjekt není vhodným kandidátem pro léčbu ATLCAR.CD30.CCR4 s ATLCAR.CD30 a bez ATLCAR.CD30 podle uvážení zkoušejícího.

Před zadáním zakázky musí být splněna kritéria způsobilosti

Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

Před pořízením zakázky je nutné:

• Hgb ≥ 8,0 g/dl (nezávislé na transfuzi po dobu 2 týdnů před zařazením)
• Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin
• AST ≤ 3krát ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
• Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
• Výsledky zobrazování do 120 dnů před odběrem k posouzení přítomnosti aktivního onemocnění (u účastníků s aktivním kožním lymfomem není před odběrem vyžadováno žádné zobrazení nádoru).
• Negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
• Subjekt nemá žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění podle názoru ošetřujícího lékaře.

• Subjekt má adekvátní srdeční funkci, definovanou jako:

  • Žádný EKG důkaz akutní ischemie
  • Žádný EKG důkaz aktivních, klinicky významných abnormalit převodního systému
  • Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není pociťována jako zdravotně nezávažná.
  • Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažné ventrikulární arytmie
  • Žádné klinicky významné perikardiální onemocnění
  • Bez anamnézy infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před infuzí
  • Žádné městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo vyšší podle New York Heart Association

Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před lymfodeplecí

• Přítomnost aktivní nemoci. Výsledky zobrazování do 7 dnů před lymfodeplecí k potvrzení přítomnosti aktivního onemocnění. Jedinci, kteří podstoupili přemosťující chemoterapii, musí mít zobrazení provedeno alespoň 3 týdny po poslední terapii (zobrazení není nutné opakovat, pokud je do 7 dnů před lymfodeplecí).

Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

Před lymfodeplecí je nutné:

• Přiměřená funkce kostní dřeně (ANC>1000 buněk/mm3 a krevní destičky >75 000/mm3). Subjekty nemohly dostat transfuzi krevních destiček do 7 dnů po lymfodepleci.
• Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin
• AST ≤ 3krát ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
• Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před lymfodeplecí nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
• Subjekty musí mít autologní transdukované aktivované T-buňky, které splňují kritéria přijatelnosti Certificate of Analysis (CofA).
• Během předchozích šesti týdnů před lymfodeplecí nedostal žádné zkoumané látky ani nedostal žádné nádorové vakcíny.
• Nedostal(a) léčbu založenou na anti-CD30 protilátkách během předchozích 4 týdnů před lymfodeplecí.
• Během předchozích 3 týdnů před lymfodeplecí nepodstoupil chemoterapii ani radiační terapii.

Subjekty nemohou užívat silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin), protože tyto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace bendamustinu a snižovat plazmatické koncentrace jeho metabolitů. Viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pro aktualizovaný seznam silných inhibitorů CYP1A2. (To platí pro subjekty, které dostávají bendamustin pro lymfodepleci (vyžadováno) do 72 hodin po poslední dávce bendamustinu).

• Subjekty, které jsou před lymfodeplecí pozitivní na základní protilátku HBV a negativní na virovou nálož HBV, musí před lymfodeplecí zahájit anti-HBV profylaxi.
• Subjekt nemá podle názoru ošetřujícího lékaře žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění.
• Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu ATLCAR.CD30.CCR4 s ATLCAR.CD30 a bez ATLCAR.CD30 podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před infuzí buněk po lymfodepleci

• Žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.

Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

1. Bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není připisován Gilbertovu syndromu
2. AST ≤ 5krát ULN
3. ALT ≤5krát ULN
4. Sérový kreatinin ≤3krát ULN

5. Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti

   • Subjekt nemá podle názoru ošetřujícího lékaře žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění.
   • Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu ATLCAR.CD30.CCR4 s ATLCAR.CD30 a bez ATLCAR.CD30 podle uvážení zkoušejícího.